Préparation d’énoprures aziridines non activées et synthèse de biémamide B, D et d’épiallo-isomuscarine

De petits anneaux constitués de cyclopropanes, d’oxiranes et d’aziridines se trouvent dans divers composés tels que les produits naturels et les médicaments ^1,2. Ils sont principalement utilisés comme matières premières exploitant leur souche annulaire. Parmi les composés à trois anneaux, l’aziridine a été étudiée de manière moins approfondie en raison de son instabilité et de sa réactivité incontrôlable³. Comme le montrent les cartes de potentiel électrostatique (Figure 1), un groupe attaché à l’azote-cycle aziridine, qu’il donne ou attire des électrons, rend la basicité de l’azote différente. Cette différence offre un contraste frappant avec la réactivité et la sélectivité des aziridines correspondantes.

Figure 1 : Structures chimiques des aziridines « activées » et « non activées » et cartes du potentiel électrostatique de leurs exemples représentatifs N-méthylaziridine et N-acétylaziridine⁴. Cette figure a été modifiée avec la permission de Ranjith et ^al.4. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Lorsque l’azote annulaire a un groupe de retrait d’électrons, tel que le sulfonate, le phosphonate et le carbamate, nous l’appelons aziridine « activée ». Ceci est facilement réactif avec les nucléophiles pour compenser son instabilité avec une portée limitée de régiochimie. Ces aziridines activées sont préparées par diverses méthodes catalytiques et utilisées comme matière première. Une grande partie de la chimie récente de l’aziridine a traité de ces aziridines activées. Cependant, les aziridines activées souffrent de certaines restrictions résultant de leur instabilité et de la portée de réaction limitée de l’ouverture de l’anneau. D’autre part, les aziridines portant des substituants donneurs d’électrons, comme les groupes alkyle ou alkyle substitué, au niveau de l’azote en anneau appelé « non activé»⁴, sont relativement stables dans la plupart des circonstances et peuvent être laissées sur le banc pendant une longue période sans décomposition significative. Les réactions nucléophiles d’ouverture de cycle de l’aziridine non activée se produisent via la formation d’ions aziridinium. La plupart des réactions d’ouverture de cycle d’aziridine et de transformations d’anneaux se déroulent de manière hautement régiochimique. Cependant, très peu de rapports de littérature traitent de la préparation d’aziridines optiquement pures non activées avec des substituants aux positions C2 ou C3 ^5,6.

Cet article montre la préparation réussie de dérivés chiraux d’aziridine-2-carboxylate contenant du groupe α-méthylbenzyle, en particulier des dérivés de (-)-mentholyl(1R)-phényléthylaziridine-2-carboxylates comme mélange diastéréomérique, à partir de la réaction du 2,3-dibromopropionate et de la (1R)-phényléthylamine. À partir de ce mélange diastéréomérique, des énantiopures (1R)-phényléthyl-(2R)- et (2S)-aziridine-2-carboxylates sous forme d’esters (-)-mentholyliques ont été obtenus sous des formes optiquement pures par recristallisation sélective à partir de MeOH et de n-pentane sur des échelles de plusieurs centaines de kilos (Figure 1)⁷. Ces esters (-)-mentholyliques peuvent être facilement convertis en leurs esters éthyliques ou méthyliques par transestérification en présence de carbonate de magnésium ou de potassium⁷. Ces composés peuvent également être préparés facilement à l’échelle du laboratoire à partir des réactions des alkyl 2,3-dibromopropionates ou du triflate vinylique du α-cétoester avec la 2-phényléthylamine chirale suivie de la séparation du mélange diastéréomérique par simple chromatographie sur colonne flash⁸.

Une fois que nous avons énantiopure chiral aziridine-2-carboxylate, nous pouvons synthétiser diverses molécules cibles cycliques et acycliques contenant de l’azote biologiquement importantes sur la base de transformations de groupes fonctionnels de carboxylate et de réactions d’ouverture de cycle aziridine hautement régio- et stéréosélectives ^6,9,10. La première synthèse asymétrique expéditive a été appliquée aux deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D, en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β^11,12. Deuxièmement, la synthèse diastéréosélective des β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxycétones a été réalisée par réaction d’aldol mukaiyama de 1-(1-phényléthyl)-aziridine-2-carboxaldéhyde optiquement pure et de divers silanes énols en présence de ZnCl2, à haut rendement (>82%) avec une stéréosélectivité presque parfaite (98:2 dr) via un état de transition contrôlé par chélation. Ceux-ci ont été utilisés pour la synthèse asymétrique des alcaloïdes épiallo-isomuscarine 13,14,15.