HIV-1感染ヒト化マウスにおける経口併用抗レトロウイルス治療

慢性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染者の平均余命は、抗レトロウイルス併用療法(cART)によって大幅に改善されました^1,2。cARTは、HIV-1慢性感染参加者の大多数において、HIV-1複製を減少させ、CD4+ T細胞数を正常まで増加させることに成功し³、全体的な健康状態を改善し、疾患の進行を劇的に減少させました⁴。しかし、潜在性HIV-1リザーバーは、急性感染中にARTが開始された場合でも確立されます^5,6,7。リザーバーはARTの間何年にもわたって持続し、ART中断後の急速なウイルスリバウンドは十分に文書化されています^8,9。ARTでHIVと共に生きる人々はまた、心血管疾患、癌、神経障害などの併存疾患のリスクが高くなる傾向があります^10,11,12。したがって、HIVの機能的治療法が必要です。HIV-1感染の動物モデルは、新しいHIV治療戦略の開発と検証において明らかな利点を提供します^13,14,15。ヒト化マウスは、小動物モデルとして、異なる組織における多系列ヒト免疫細胞の再構成を提供することができ、これはHIV感染の綿密な研究を可能にする¹⁶、^17、18、19。ヒト化モデルの中で、ヒト化骨髄-肝臓-胸腺(BLT)モデルは、慢性HIV-1感染とHIV-1感染に対する機能的なヒト免疫応答を首尾よく再現します^20、21、22、^23、24。したがって、ヒト化BLTマウスモデルは、HIV研究分野における様々な側面を調査するために広く使用されている。ヒト化BLTマウスは、持続的なHIV-1感染と病因の再現のための確立されたモデルであるだけでなく、細胞療法に基づく介入戦略を評価するための重要なツールでもあります。現在の著者らは、ヒト化BLTマウスモデルが持続的なHIV-1感染と病因を要約し25,26,27、細胞療法に基づく介入戦略を評価するためのツールを提供することを実証しました28,29,30,31,32,33。

毎日服用される抗レトロウイルス薬の組み合わせからなるcARTレジメンは、HIV-1複製を抑制し、治療に成功した個人のウイルス量は長期間にわたって検出できないままである³⁴。HIV感染ヒト化マウスを臨床的に関連するcARTレジメンで治療した結果は、HIV-1感染ART治療個体で観察されたものに類似している²²:HIV-1レベルは検出限界以下に抑制され、cARTの中断は潜在リザー^バー35からのHIV複製のリバウンドをもたらす。皮下(SC)27,36,37または腹腔内(IP)^37,38,39注射は、ヒト化マウスのcART治療に一般的に使用される経路です。しかし、集中的な毎日の注射は、身体的拘束⁴⁰によって動物にストレスを誘発する。また、鋭利物を使用している間、HIVへの曝露が増えるため、労働集約的であり、研究者にとって潜在的に安全ではありません。経口投与は、HIV-1感染者が服用するcART薬の吸収、分布、排泄を模倣するのに理想的です。経口投与は、典型的には、抗レトロウイルス薬を滅菌された(マウスの免疫不全のために必要)食物²⁴、³⁷、⁴¹または水^42、43、⁴⁴、⁴⁵、⁴⁶に入れるためのカスタマイズされた^、しばしば面倒な手順を伴う。これは、多くの抗レトロウイルス薬と化学的に適合する場合とそうでない場合があり、マウスが容易に食べたり飲んだりしないものをもたらします(体内の用量と薬物レベルに影響します)。ここで提案する新規経口cART投与法は、さまざまな種類の抗レトロウイルス薬との適合性、安全性と調製と投与の容易さ、および毎日の注射に起因する動物のストレスと不安の軽減により、以前の送達の試みを上回っています。

テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、エルビテグラビル(ELV)、およびラルテグラビル(RAL)は難水溶性薬です。興味深いことに、脂肪分の多い食品ではTDFのバイオアベイラビリティの増加が観察され、脂肪分の多い食品によるリパーゼの競合的阻害が^TDF47に一定の保護を提供する可能性があることを示唆しています。したがって、DietGel Boostカップは、通常のげっ歯類の飼料(100 gあたり10 g)および典型的なマウスの高脂肪食(100 gあたり40〜60 g)と比較して、適度な脂肪含有量(100 gあたり20.3 g)に基づいて、通常のげっ歯類の飼料の代わりに選択されました⁴⁸。1カップの総重量は75gです。したがって、各カップには、3日間で5匹のマウスに十分な量の食物、したがって薬物が含まれます。