Fekal Mikrobiyota Transplantasyonunun İnterlökin 10 Eksikliği Olan Fare Modelinde Terapötik Değerlendirmesi

İnsan bağırsak mikro ekosistemi, sağlıklı bir insanın bağırsağında 1000’den fazla bakteri türü ile son derece karmaşıktır¹. Bağırsak florası, bağırsağın normal fizyolojik fonksiyonlarının ve bağışıklık tepkisinin korunmasında rol oynar ve insan vücudu ile ayrılmaz bir ilişkiye sahiptir. Biriken kanıtlar, bağırsak mikrobiyomunun sadece bir grup parazit değil, insan vücudunun bir parçası olan son insan organını oluşturduğunu göstermektedir². Bağırsak mikrobiyotası, metabolitleri ve erken yaşamda kurulan konakçı bağışıklık sistemi arasındaki ‘sağlıklı’ simbiyotik bir ilişki, bağırsak homeostazını korumak için kritik öneme sahiptir. Kronik inflamasyon gibi bazı anormal durumlarda, vücudun iç ve dış ortamındaki değişiklikler, bağırsak homeostazını ciddi şekilde bozar ve bağırsakların mikrobiyal topluluğunun dysbiosis³ olarak adlandırılan kalıcı bir dengesizliğine neden olur. Aslında, diyet, ilaçlar ve patojenler de dahil olmak üzere birçok çevresel faktöre maruz kalmak, mikrobiyotada değişikliklere yol açabilir.

Disbiyoz, inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD), irritabl bağırsak sendromu (IBS) ve psödomembranöz enterit gibi çeşitli bağırsak hastalıklarının patogenezi ve ayrıca kardiyovasküler hastalık, obezite ve alerji dahil olmak üzere artan bir bağırsak dışı bozukluklar listesi ile ilişkilidir⁴. Mikrobiyota profillemesi, IBD’li hastaların bakteri çeşitliliğinde dramatik bir azalmanın yanı sıra bazı spesifik bakteri suşlarının popülasyonlarında belirgin değişiklikler olduğunu ortaya koymuştur ^5,6. Bu çalışmalar, IBD hastalarında daha az Lachnospiraceae ve Bacteroidetes göstermiş, ancak daha fazla Proteobakteri ve Actinobacteria göstermiştir. İBH’nin patogenezinin anormal intestinal flora, düzensiz immün yanıt, çevresel zorluklar ve genetik varyantlar dahil olmak üzere çeşitli patojenik faktörlerle ilişkili olduğuna inanılmaktadır⁷. Bol miktarda kanıt, bağırsak bakterilerinin IBD ^8,9’un başlatılması ve uygulama aşamalarında rol oynadığını ve bağırsak disbiyozunun düzeltilmesinin IBD’nin tedavisi ve / veya idame tedavisi için yeni bir yaklaşımı temsil edebileceğini göstermektedir.

Fekal mikrobiyota transplantasyonunun (FMT) prototipi eski Çin’de başladı¹⁰. 1958’de Dr. Eiseman ve meslektaşları, lavman yoluyla sağlıklı donörlerden dışkı maddesi ile dört şiddetli psödomembranöz enterit vakasını başarıyla tedavi ettiler ve modern Batı tıbbında insan hastalıklarını tedavi etmek için insan dışkısını kullanarak yeni bir sayfa açtılar¹¹. Clostridium difficile enfeksiyonu (CDI) psödomembranöz enterit^12’nin ana nedeni olarak bulunmuştur ve FMT CDI tedavisinde oldukça etkilidir. Son sekiz yılda, FMT, tekrarlayan CDI^13’ün tedavisi için standart bir bakım tedavisi haline gelmiştir ve FMT’nin IBD gibi diğer bozukluklardaki rolünü araştıran daha ileri çalışmalara yol açmıştır. Son yirmi yılda, çok sayıda vaka sunumu ve kohort çalışması, IBD^14’lü hastalarda FMT kullanımını belgelemiştir. 12 çalışmayı içeren bir meta-analiz, Crohn hastalığı (CD) olan hastaların% 62’sinin FMT sonrası klinik remisyon sağladığını ve CD hastalarının% 69’unun klinik yanıt aldığını göstermiştir¹⁵. Bu cesaret verici bulgulara rağmen, FMT’nin IBD tedavisindeki rolü belirsizliğini korumaktadır ve FMT’nin intestinal inflamasyonu iyileştirdiği mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. FMT’nin kliniklerde IBD için mevcut tedavi seçeneklerinin silahlandırılmasına katılabilmesi için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Bu protokolde, sütten kesildikten sonra kendiliğinden kolit gelişen ve IBD 16,17,18’in çok faktörlü doğasını yansıtmak için altın standart görevi gören ^IL-10–^/- farelere FMT uyguladık. IL-10-^/- fareleri, İBH etiyolojisini incelemek için yaygın olarak kullanılmıştır, çünkü İBH hastalarına benzer moleküler ve histolojik özellikler gösterirler ve hastalar gibi, hastalık anti-TNFa tedavisi ile iyileştirilebilirler¹⁶. Yaşlanan IL10^-/− fareler (>9 aylık), yaşa uygun vahşi tip farelere kıyasla kalp boyutunda artış ve bozulmuş kalp fonksiyonuna sahiptir¹⁹, bu da onu kolite bağlı kalp hastalıklarını incelemek için mükemmel bir model haline getirir. Bununla birlikte, dekstran sodyum sülfat modeli ve T hücresi kaynaklı kolit modeli gibi diğer murin kolit modelleri de kullanılabilir. Fekal süspansiyonu oral gavaj yoluyla uyguladık, insanlarda lavmandan daha etkili ve daha iyi bir yol olduğu kanıtlandı²⁰.