Радиосинтез 1-(2-[^18F]Фторэтил)-L-триптофана с использованием одноступенчатого двухэтапного протокола

У человека триптофан является важным компонентом ежедневного рациона. Триптофан в основном метаболизируется через кинурениновый путь (КП). КП катализируется двумя ферментами, ограничивающими скорость, индоламином 2, 3-диоксигеназой (IDO) и триптофаном 2, 3-диоксигеназой (TDO). Более 95% триптофана превращается в кинуренин и его последующие метаболиты, в конечном итоге генерируя никотинамидадениндинуклеотид, который необходим для трансдукции клеточной энергии. КП является ключевым регулятором иммунной системы и важным регулятором нейропластичности и нейротоксических ^{эффектов1,2}. Аномальный метаболизм триптофана участвует в различных неврологических, онкологических, психиатрических и метаболических расстройствах; поэтому радиомаркированные аналоги триптофана широко используются в клинических исследованиях. Двумя наиболее распространенными клинически исследованными триптофановыми радиоиндикаторами являются 11C-α-метил-L-триптофан ([^11C]AMT) и ^{11C-5-гидрокситриптофан} (^11C-5-HTP)3.

В 1990-х годах 11C-5-HTP использовался для визуализации серотонинсекретирующих нейроэндокринных ^{опухолей4}, а также для диагностики и мониторинга терапии метастатической гормоно-рефрактерной аденокарциномы предстательной ^{железы5}. Позже он был использован в качестве инструмента визуализации для количественной оценки серотонинергической системы в эндокринной поджелудочной ^{железе6}. ^{11 См.} C-5-HTP также является многообещающим индикатором для неинвазивного обнаружения жизнеспособных островков при внутрипортальной трансплантации островков и диабете 2 ^типа7,8. За последние два десятилетия многие радиомаркированные аминокислоты продвинулись до клинических ^{исследований9,10}. В частности, меченый углеродом 11 аналог триптофана [^11C]AMT получил широкое внимание для картирования синтеза серотонина мозга11,12,13,14 и локализации эпилептических очагов, эпилептогенных опухолей, комплекса туберозного склероза, глиом и рака молочной железы15,16,17,18,19,20 ^,21,22,23,24,25,26. [^11С] АМТ также имеет высокое поглощение в различных низко- и высокосортных опухолях у ^детей27. Кроме того, кинетический индикаторный анализ [^11C]AMT у людей использовался для дифференциации и оценки различных опухолей и дифференциации глиомы от радиационно-индуцированного повреждения ^{тканей15}. [^11С] Визуализация под управлением АМТ показывает значительные клинические преимущества при расстройствах головного ^{мозга3,25}. Однако из-за короткого периода полураспада углерода-11 (20 мин) и трудоемких процедур радиосинтеза использование [^11C]AMT ограничено несколькими ПЭТ-центрами с циклотроном на месте и радиохимической установкой.

Фтор-18 имеет благоприятный период полураспада 109,8 мин, по сравнению с 20-минутным периодом полураспада углерода-11. Все чаще усилия были сосредоточены на разработке меченых фтором 18 радиоиндикаторов для метаболизма триптофана3,28. В общей сложности было зарегистрировано 15 уникальных радиодифференцированных триптофановых радиоиндикаторов фтора-18 с точки зрения радиомаркировки, транспортных механизмов, стабильности in vitro и in vivo, биораспределения и поглощения опухолями в ксенотрансплантатах. Однако быстрое дефторирование in vivo наблюдалось для нескольких индикаторов, включая 4-, 5- и 6-[^18F]фтортриптофан, что исключало дальнейшую клиническую трансляцию29. 5-[^18F]Фтор-α-метилтриптофан (5-[^18F]FAMT) и 1-(2-[^18F]фторэтил)-L-триптофан (L-[^18F]FETrp, также известный как (S)-2-амино-3-(1-(2-[^18F]фторэтил)-1H-индол-3-ил)пропановая кислота, молекулярная масса 249,28 г/моль), являются двумя наиболее перспективными радиоиндикаторами с благоприятной кинетикой in vivo в животных моделях и большим потенциалом превзойти [¹¹ C]AMT для оценки клинических состояний с дерегулированным метаболизмом ^{триптофана28}. 5-[^18F]FAMT показал высокое поглощение IDO1-положительными опухолевыми ксенотрансплантатами мышей с ослабленным иммунитетом и более специфичен для визуализации КП, чем [^11C]AMT28,30. Тем не менее, стабильность in vivo 5-[^18F]FAMT остается потенциальной проблемой, поскольку данные о дефторировании in vivo не были зарегистрированы после 30 мин после инъекции индикатора30.

Доклиническое исследование в генетически модифицированной модели мыши с медуллобластомой показало, что по сравнению с 18F-фтордезоксиглюкозой (^18F-FDG), L-[^18F]FETrp имел высокое накопление в опухолях головного мозга, незначительную дефторирование in vivo и низкое фоновое поглощение, демонстрируя превосходное соотношение мишени к нецелевой ^{цели31,32}. Исследования радиационной дозиметрии на мышах показали, что L-[^18F]FETrp имел примерно на 20% более низкое благоприятное дозиметрическое воздействие, чем клинический ^18F-FDG PET ^tracer33. В соответствии с выводами других исследователей, данные доклинических исследований предоставляют существенные доказательства в поддержку клинической трансляции L-[^18F]FETrp для исследования аномального метаболизма триптофана у людей с нарушениями головного мозга, такими как эпилепсия, нейроонкология, аутизм и туберозный склероз28,31,32,33,34,35,36 . Общее сравнение между тремя наиболее широко исследованными индикаторами метаболизма триптофана, 11C-5-HTP, [^11C]AMT и L-[^18F]FETrp, показано в таблице 1. Как 11C-5-HTP, так и [^11C]AMT имеют короткий период полураспада и трудоемкие процедуры радиомаркировки. Здесь описан протокол радиосинтеза L-[^18F]FETrp с использованием двухэтапного подхода. Протокол предусматривает использование небольшого количества прекурсора радиомаркировки, небольшого объема реакционных растворителей, низкой нагрузки токсичного K222, а также экологически доброкачественной и инъекционной подвижной фазы для очистки и легкой рецептуры.