Postmyokardinfarkt Herzinsuffizienz in geschlossener Koronierung/Reperfusion Modell in Göttingen Minischweine und Landrasse Schweine
Summary
Das übergeordnete Ziel der aktuellen Studie ist es, die Techniken der Induktion von Myokardinfarkt (MI) und Post-Myokardinfarkt Herzinsuffizienz (post-MI HF) in geschlossenen Brust, erwachsenen Göttinger Minischweinen und die Charakterisierung des Post-MI HF-Modells in Göttinger Minischweinen im Vergleich zu Landrasseschweinen zu präsentieren.
Abstract
Die Entwicklung der Herzinsuffizienz ist der stärkste Prädiktor für die Langzeitsterblichkeit bei Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt (MI) überleben. Es besteht ein unerfüllter klinischer Bedarf an Prävention und Therapie von Herzinfarkt-Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (post-MI HF). Klinisch relevante Schweinemodelle von Post-MI HF sind Voraussetzungen für abschließende Proof-of-Concept-Studien, bevor sie in klinische Studien in der Arzneimittel- und Medizinprodukteentwicklung eintreten.
Hier wollten wir ein geschlossenes Schweinemodell von Post-MI HF bei erwachsenen Göttinger Minischweinen mit Langzeitnachsorge einschließlich serieller Herzspintomonographie (CMRI) charakterisieren und mit dem gängigen Landrace-Schweinemodell vergleichen.
MI wurde durch intraluminale Ballonverschluss der linken vorderen absteigenden Koronararterie für 120 min in Göttinger Minischweinen und für 90 min bei Landrasseschweinen induziert, gefolgt von Reperfusion. CMRI wurde durchgeführt, um die Herzmorphologie und -funktion zu Beginn bei beiden Rassen und nach 3 und 6 Monaten in Göttinger Minischweinen bzw. bei 2 Monaten bei Landrasseschweinen zu bewerten.
Die Größen der Narben waren in den beiden Rassen vergleichbar, aber MI führte nur bei Göttinger Minischweinen zu einem signifikanten Rückgang der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), während Landrasseschweine keine Verringerung der LVEF zeigten. Die rechte ventrikuläre (RV) Auswurffraktion stieg in beiden Rassen trotz der vernachlässigbaren RV-Narbengrößen. Im Gegensatz zum signifikanten Anstieg der linksventrikulären Enddiastolischen Masse (LVED) bei Landrasseschweinen nach 2 Monaten zeigten Göttinger Minischweine nur nach 6 Monaten einen leichten Anstieg der LVED-Masse.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dies die erste Charakterisierung von Post-MI HF in Göttinger Minischweinen im Vergleich zu Landrasseschweinen ist, die zeigt, dass das Göttinger Minischweinmodell Post-MI HF-Parameter widerspiegelt, die mit der menschlichen Pathologie vergleichbar sind. Wir kommen zu dem Schluss, dass das Göttinger Minischweinmodell dem Landrace-Schweinemodell überlegen ist, um die Entwicklung von Post-MI HF zu untersuchen.
Introduction
Trotz der abnehmenden Sterblichkeit von akutem Myokardinfarkt (MI) hat sich die Inzidenz von Herzinfarkt-Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (post-MI HF) im Laufe der Zeit nicht verändert1. Herzinsuffizienz (HF) ist einer der mächtigsten Sterbevorhersager bei MI-Patienten2. Bis heute ist die Reperfusionstherapie die einzige verfügbare Behandlungsoption, um die Größe des Myokardinfarkts zu begrenzen und das Risiko einer nachfolgenden HF3,4,5zu reduzieren. HF und andere Komplikationen können als Folge einer Reperfusionsverletzung auftreten; Daher besteht nach wie vor ein unerfüllter Bedarf an der Entwicklung von kardioprotektive Therapien über die rechtzeitige Reperfusionhinaus 6,7,8. Zahlreiche kardioprotektive Therapien, die auch in großen Tiermodellen wirksam sind, wurden beschrieben, aber nur entfernte ischämische Konditionierung (RIC) schien die klinischen Ergebnisse von Post-MI HF in einer kleinen klinischen Studie zu verbessern9. Dieses ermutigende Ergebnis zur Wirksamkeit von RIC wurde jedoch in einer einblinden, randomisierten kontrollierten Studie (CONDI-2/ERIC-PPCI) in 33 Zentren in ganz Europa bei STEMI-Patienten in Frage gestellt, in denen RIC die klinischen Ergebnisse nicht verbessern konnte10. Mögliche Gründe für die fehlgeschlagene Übersetzung der präklinischen Daten könnte die Verwendung suboptimaler Post-MI HF-Tiermodelle mit geringer klinischer Relevanz sein11.
Herz-Kreislauf-(Patho-)Morphologie und (Patho-)Physiologie der Schweinemodelle ähneln menschlichen Bedingungen; daher ist es weit verbreitet und akzeptiert in der translationalen kardiovaskulären Forschung12,13,14. Schweinerassen, die in der kardiovaskulären Forschung verwendet werden, gehören zu den sehr unterschiedlichen Hausschweinarten (Sus scrofa domestica), die Schweine mit unterschiedlicher Größe, Aussehen und genetischem Hintergrund15,16umfassen. Obwohl post-MI HF ausgiebig an Schweinen erforscht wurde, wurde keine Studie veröffentlicht, um die Wirkung des MI auf das Ergebnis von Post-MI HF bei Landrasseschweinen und Göttinger Minischweinen zu charakterisieren und zu vergleichen. Die intensive Wachstumsrate von Landrace-Schweinen kann die kardialen morphofunktionellen Ergebnisse beeinflussen; Göttinger Minischweine mit eingeschränkten Wachstumsmustern können diese Bedenken jedoch ausräumen und als realisierbares Modell für die langfristige Weiterverfolgung bei der Bewertung von Post-MI HF dienen. Darüber hinaus empfiehlt eine Richtlinie zur Relevanz von Strenge und Reproduzierbarkeit in präklinischen Studien zum Kardioprozessien die Verwendung der Kardialen Magnetresonanztomographie (CMRI) als klinisch relevantes Modell zur Messung der ventrikulären Funktion bei Schweinen12.
Um das wissenschaftliche Interesse an Post-MI HF bei Schweinen zu analysieren, führten wir Literaturrecherchen auf PubMed mit folgender Suchzeichenfolge durch: “(Schwein ODER Schweine oder Schweine oder Sus-Scrofa ODER Minischwein ODER Minischwein ODER Miniaturschwein ODER Miniatur-Schweine) UND (Infarkt* OR ischem* OR ischaem* OR reperfus*) AND (herz ODER kardi* ODER myocard*) UND (LAD ODER LCX ODER links-zirkumflex OR RCA) AND (Herzinsuffizienz ODER lvef ODER Auswurffraktion ODER Infarktgröße ODER Infarktgröße)” und fanden heraus, dass Schweinemodelle der Herzischämie/Reperfusion häufig zur Untersuchung von MI und Post-MI HF verwendet werden, aber nur 17% (71 von 425 Artikeln) der Studien minipigs und 7% (30 von 425 Artikeln) verwendet wurden. Nur etwa 1% (5 von 425) der Studien verwendeten Göttinger Minischweine und klinisch relevante Protokolle mit Langzeitnachsorge (1-9 Monate Reperfusion) und CMRI zur Analyse der Herzfunktion. Die geringe Anzahl klinisch relevanter Studien unterstreicht die übersetzungsische Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischen Studien. Daher ist eine umfassende Charakterisierung der geschlossenen Post-MI HF-Modelle in Göttinger Minischweinen und Landrasseschweinen mit wiederholter Beurteilung der linken und rechten ventrikulären Funktion und Anatomie mit CMRI während der Langzeitnachbeobachtung erforderlich. Hier wollten wir uns auf die technische Machbarkeit und klinische Relevanz von zwei Post-MI HF-Modellen konzentrieren, um standardisierte und reproduzierbare experimentelle Protokolle für Post-MI HF-Studien zu beschreiben, die zur Bewertung von kardioprotektivem Medikament und/oder medizinischen Gerätetherapien verwendet werden können.
Die vorliegende Studie ist die erste in der Literatur, die ein klinisch relevantes Modell der Post-MI HF mit erwachsenen Göttinger Minischweinen charakterisiert und morphologische und kardiale linke und rechtsventrikuläre funktionelle Parameter mit denen der jugendlichen Landrasseschweine vergleicht.
Protocol
Representative Results
Discussion
Hier beschrieben wir ein detailliertes Protokoll, das die kritischen Schritte einer Technik der Induktion von akutem MI und die Auswertung von Post-MI HF in einem geschlossenen Brustmodell erwachsener Göttinger Minischweine hervorhebt. Wir beschrieben auch die Methode der intrakoronaren Arzneimittelverabreichung, BARI-Scoring, und berichteten linke und rechte ventrikuläre herzmorphofunktionelle Veränderungen in einem translationalen Post-MI HF-Modell. Dies ist die erste Charakterisierung von Post-MI HF in Göttingen Minischweinen im Vergleich zu Landrasseschweinen, die zeigt, dass das Göttinger Minischweinmodell post-MI HF-Parameter widerspiegelt, die mit dem Menschen vergleichbar sind. Wir kommen zu dem Schluss, dass das Göttinger Minischweinmodell dem Landrasseschwein überlegen ist, um die Entwicklung von Post-MI HF zu verfolgen. Klinisch relevante Schweinemodelle von Post-MI HF sind Voraussetzungen für abschließende Proof-of-Concept-Studien, bevor sie in klinische Studien in den meisten Kardiolar-Medikamenten- und Medizinprodukteentwicklungsprojekten6,7,12. Tatsächlich ähneln Schweinemodelle dem Menschen in anatomie, physiologie und biochemischen Eigenschaften, insbesondere im Bereich der MI-Forschung, da sie transmurale Infarkte aufgrund des Mangels an Kollateralperfusionen entwickeln14. Daher können Schweinemodelle als Modelle für die Analyse von kardioprotektive Therapien und ihre Mechanismendienen 24,25,26,27,28,29.
Hier haben wir festgestellt, dass trotz der gleichen Narbengrößen, Sterblichkeitsraten und BARI-Scores in den beiden Rassen linksventrikuläre Dysfunktion, die durch verminderte LVEF gekennzeichnet war, nur bei Göttinger Minischweinen beobachtet wurde. Hier haben wir eine akute Sterblichkeit von 15,4 % bei Göttinger Minischweinen und keine Sterblichkeit in der Nachbeobachtungszeit beobachtet, letztere ist mit der in klinischen Studien vergleichbar. Tatsächlich ergab eine Metaanalyse auf Patientenebene von 10 randomisierten klinischen Studien, dass die Vonsatorische Sterblichkeit stagnierte, die nach einem Myokardinfarkt auf eine Gesamtsterblichkeit von nur 2,2 % lag.30. Die hier gemeldeten Narbengrößen sind mit denen in klinischen Studien vergleichbar. In klinischen Studien, die von Lonborg et al und Stone et al. bei Patienten durchgeführt wurden, die den ST-Elevation Myokardinfarkt überlebten, betrugen die mittleren Narbengrößen, gemessen als % der linksventrikulären Myokardmasse, 9,5% bzw. 17,9%.30,31. Darüber hinaus stimmen die Narbengrößen in der vorliegenden Studie mit denen überein, die in früheren Veröffentlichungen in Göttingen (12-25%) berichtet wurden.32,33,34,35,36,37 und bei Landrasseschweinen (14-18%)38,39,40. Die vorliegenden Feststellungen auf der Basis-LVEF bei Landrassenschweinen sind nach Daten, die von anderen in großen Schweinen gemeldet wurden,13,41,42. Diese Werte bei großen Schweinen sind kleiner als gesunde menschliche LVEF-Referenzbereiche (58-61%)43 und Basiswerte (Vorinfarkt) in Göttinger Minischweinen (55-73%)33,44,45. Dennoch ist es erwähnenswert, dass in den meisten Veröffentlichungen nur die Daten nach dem Infarkt oder Deltaänderungen von LVEF46,47,48,49,50. Gemäß den vorliegenden Ergebnissen haben frühere Studien mit post-MI HF, die durch 45 bis 90 min LAD-Okklusion gefolgt von Reperfusion oder permanenter LAD-Okklusion induziert wurden, entweder keine Reduktion oder eine geringfügige Reduktion von LVEF in Landrace oder Yorkshire-Schweinen nach 4-6 Wochen Nachbeobachtung im Vergleich zur Baseline (Vorinfarkt) LVEF51,52,53. Schulri et al. verglichen jedoch morphofunktionelle Parameter zwischen Göttinger Minischweinen und Yorkshire-Schweinen und stellten fest, dass beide Rassen eine Abnahme von LVEF 8 Wochen nach der Induktion von MI um 120 bis 150 min LAD-Okklusions-Reperfusion zeigten; die LVEF-Basiswerte bei Yorkshire-Schweinen wurden jedoch nicht54. In anderen Experimenten an weiblichen Dalland Landrace Schweinen wurde nach MI eine negative Umgestaltung durch 90 min LAD-Okklusion induziert, lvEF wurde jedoch nach 4 Wochen Nachbeobachtung nicht gemeldet.55. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen ging die LVEF in einer Studie von de Jong et al. bei Landrasseschweinen, die einer offenen Brust-LAD-Okklusion ausgesetzt waren, deutlich zurück, gefolgt von einer 12-wöchigen56. Dieser Unterschied ist auf eine wesentlich längere ischämische Periode (150 min) zurückzuführen, die zu einer größeren Infarktgröße führte (23,4 ± 2,1 % der LV). Andernorts führte die 120-min geschlossene Brustokklusion der linken Berundungsarterie (LCX) bei deutschen Landrasseschweinen zu einer signifikanten Verringerung der LVEF nach acht Wochen Reperfusion, was darauf hindeutet, dass die unterschiedliche Position von MI auch die globale linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen kann.57. Unsere vorliegenden Ergebnisse stimmen mit anderen überein, die eine signifikante Verringerung der LVEF bei Post-MI HF in Göttinger Minischweinen nach langfristiger33,44,45.
Die Reduktion von LVEF in Göttinger Minischweinen nach MI stimmt mit klinischen Daten überein, die eine kardiale Dysfunktion als Folge einer ventrikulären Umgestaltung bei Patienten nach AMI58zeigen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Göttinger Minischweine die menschlichen Bedingungen besser nachahmen, da Vorinfarkt LVEF, Narbengröße, Postinfarkt LVEF und Sterblichkeit mit diesen Parametern beim Menschen vergleichbar sind.
Hier beobachteten wir einen Anstieg der LVED-Masse um 8 % nach sechs Monaten bei Göttinger Minischweinen und einen deutlich höheren (97%) Anstieg der LVED-Massen bei Landrasseschweinen nach zwei Monaten. Ähnliche Daten wurden von Schuleri et al. bei Yorkshire-Schweinen gemeldet, wo nach zwei Monaten ein Anstieg des Herzgewichts um 40 % beobachtet wurde. In anderen Experimenten von geschlossener Post-MI HF in Göttingen wurden dagegen keine signifikanten Veränderungen der linksventrikulären Massen beobachtet33,44. Daher sind Unterschiede zwischen den beiden Rassen in Bezug auf LVEF auf eine intensive Kardialwachstumsrate bei Landrasseschweinen und damit auf veränderte Herzumgestaltung zurückzuführen.
In klinischen Umgebungen bietet neben dem LVEF auch das linksventrikuläre Volumen wertvolle Einblicke in die Langzeitprognose und Mortalitätsrate bei Post-MI-Patienten59. LVESV ist die primäre Determinante sowohl der frühen als auch der späten Sterblichkeit bei Patienten nach AMI60,61. Hier haben wir gezeigt, dass das von CMRI bewertete ventrikuläre Volumen bei beiden Rassen signifikant zugenommen hat. Die Nach-MI-Umgestaltung führte zu einem stärkeren Anstieg der LVESV-Modelle als bei LVEDV in Göttingen, während sowohl LVESV als auch LVEDV bei Landrasseschweinen um eine ähnliche Rate zunahmen. Folglich wurde die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) mit 3 und 6 Monaten nur bei Göttinger Minischweinen, aber nicht bei Landrasseschweinen nach 2 Monaten signifikant verringert. Diese Ergebnisse sind bei Landrasseschweinen mit Vorsicht zu interpretieren, wo erhöhte LVESV, LVEDV und LVSV (berechnet als Differenz zwischen LVESV und LVEDV) eher mit einem intensiven Anstieg der Herzmasse zusammenhängen. Erhöhte LVESV und LVEDV stimmen mit klinischen Daten von Patienten mit Post-MI HF62,63,64überein. Darüber hinaus wurde die nachteilige linksventrikuläre Umgestaltung in klinischen Studien65,66 als eine Erhöhung der LVEDV um 15 % oder mehr definiert, und wir fanden hier einen Anstieg um 28 % nach 3 Monaten und einen Anstieg um 42 % nach 6 Monaten bei LVEDV in Göttingen Minischweinen, die eine klinisch relevante nachteilige Umgestaltung zeigten. Darüber hinaus haben wir hier gezeigt, dass LAVi nur in Göttingen Minischweine erhöht, aber nicht in Landrasse Schweine. Die Erhöhung des linken Vorhofvolumens ist eine zusätzliche wichtige strukturelle Veränderung im Kontext von HF und ist ein unabhängiger Prädiktor für Tod und HF-Krankenhausaufenthalt bei Patienten, die MI67überleben.
Die rechte ventrikuläre Funktion wird selten in Post-MI HF-Modellen untersucht. Hier haben wir festgestellt, dass die rechtsventrikuläre Auswurffraktion in beiden Rassen zugenommen hat. Obwohl RV praktisch nicht an Myokardnekrose beteiligt war, erhöhte sich RVEF signifikant in beiden Rassen, was auf eine RV-Volumenüberlastung und damit eine linksventrikuläre Dysfunktion hindeutet. In ähnlicher Weise zeigte eine klinische Studie, in der 2008 Patienten mit chronischer systolischer HF gehörte zur normalen rechtsventrikulären Funktionskategorie mit RVEF≥40%68.
Zusammenfassend haben wir hier gezeigt, dass das erwachsene Göttinger Minischweinmodell mit Langzeitnachsorge funktionelle und morphologische Parameter von Post-MI HF imitiert, die mit dem Menschen vergleichbar sind. Unsere vorliegenden Daten zeigen auch, dass Landrace-Schweine nicht für die Bewertung von Post-MI HF geeignet sind, hauptsächlich aufgrund der Folgen des schnellen Anstiegs des Körper- und Herzgewichts, das keine langfristige Nachbeobachtung zulässt und die Post-MI HF-Pathologie stört. Landrasse Schweine könnten geeignet sein, um die Folgen eines akuten Myokardinfarkts zu beurteilen. Die aktuelle umfassende Charakterisierung der geschlossenen Infarktmodelle in Landrace und Göttingen Minischweinen wird nützlich sein, um die optimalen großen Tiermodelle auszuwählen, um Post-MI HF zu studieren und neuartige Therapien gegen diese Pathologie zu entwickeln.
Einschränkungen
Das aktuelle Experiment wurde nur bei weiblichen Schweinen durchgeführt, daher bleibt die mögliche Wirkung der verschiedenen Geschlechter auf post-MI HF in diesen Modellenunbekannt 69. Anzeichen von HF wurden von CMRI gemäß den Empfehlungen einer kürzlich veröffentlichten Richtlinie über die Relevanz von Strenge und Reproduzierbarkeit in präklinischen Studien zum Kardioprotektionsanieren 12. Jedoch, die Verwendung von gezielter Angulation von CMRI Bildgebung simpel und gezieltere Sequenz kann zu einer besseren Schätzung der linken Vorhofvolumen führen, und Lungenödem. Obwohl wir in dieser Studie keine Biomarker und histologischen Anzeichen von Post-MI HF gemessen haben, eignen sich diese Modelle für die Analyse von Biomarkern seit der Verfügbarkeit von Plasma- und Gewebeproben. Aufgrund der unterschiedlichen Anfälligkeit der 2 Rassen für Ischämie/Reperfusionsverletzungen wurden hier unterschiedliche Daueren von koronaren Okklusionen ausgewählt, die zwar den Vergleich der beiden Modelle einschränken können, aber durch diesen Ansatz erreichten wir eine ähnliche Infarktgröße. Die Nachbeobachtungszeit bei den 2 Rassen war unterschiedlich, da bei den Landrasseschweinen nur 2 Monate Nachlaufzeit aus technischen Gründen erreicht werden können, d.h. eine schnelle Erhöhung des Körpergewichts, die eine erhebliche Einschränkung des Landrace-Modells zeigt. Eine weitere Einschränkung ist das Fehlen unterschiedlicher Risikofaktoren und Komorbiditäten, so dass die derzeitigen großen Tiermodelle die klinische Situation in Bezug auf das Vorhandensein mehrerer Risikofaktoren, einschließlich Komorbiditäten und deren Medikamente, nicht vollständig nachahmen. Derzeit gibt es jedoch keine etablierten großen Tiermodelle mit multiplen Komorbiditäten für den Routineeinsatz. Diese großen Tiermodelle können aus tierethischen Gründen und den hohen Kosten dieser Studien nicht für die Sterblichkeitsanalyse mit Strom versorgt werden.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Studie wurde von Quark Pharmaceuticals Inc. finanziert, wo S.A. und E.F. Mitarbeiter sind. Diese Studie wurde auch vom Nationalen Amt für Forschung, Entwicklung und Innovation Ungarns (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 Nationales Herzprogramm) und durch das Institutional Excellence Program des Ministeriums für menschliche Kapazitäten in Ungarn im Rahmen des Thematischen Programms Für therapeutische Entwicklung der Universität Semmelweis. GB.B. wurde unterstützt von EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 und Gedeon Richter Plc. Stipendium. Unterstützt wurde Z.G. von einem Forschungsstipendium der Ungarischen Akademie der Wissenschaften und dem Neuen Nationalen Exzellenzprogramm des Ministeriums für menschliche Kapazitäten.
Materials
| Special Diet Services pig chow | SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft. | ||
| maintenance minipig diet | no. 9023, Altromin | ||
| pregnant sow chow | Bonafarm-Bábolna Takarmány Plc | ||
| ketamine hydrochloride | Richter Pharma AG | ||
| xylazine | Medicus Partner | ||
| atropine | Egis | ||
| endotracheal tube | Portex | ||
| isoflurane | Abbot | ||
| anesthetic machine | Dräger Julian | ||
| 18 G needle | Anhul Kangda Medical Products Co. Ltd. | ||
| 5% glucose in Ringer solution | B Braun | ||
| atracurium besylate | GSK | ||
| cardiac magnetic resonance machine | Siemens Healthineers Medical GmbH | ||
| acetyl salicylic acid | Bayer | ||
| clopidogrel | Zentiva | ||
| meloxicam (meloxidyl) | Ceva | ||
| antibiotic coctail (tardomyocel) comp III. | Norbrook | ||
| ear vein cannula | B Braun Melsungen AG | ||
| magnesium sulfate | Wörwag Pharma GmbH | ||
| povidone-iodine | Egis | ||
| ECG electrodes | Leonhard Lang GmbH | ||
| 6F-ACT introducer | St Jude Medical | ||
| heparin | TEVA | ||
| arterial pressure sensor and monitoring system | GE Healthcare | ||
| guidewire | PT2MS Boston Scientific | ||
| 5F guiding catheter | Medtronic Launcher, 5F | ||
| fluoroscope, C-bow | Siemens Medical GmbH | ||
| Iobitridol (Xenetix) | Guerbet | ||
| balloon catheter | Boston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm | ||
| heating device | 3M | ||
| rectal probe | Vatner Kft | ||
| pulse oxymeter | Comen medical | ||
| epinephrine | Richter Gedeon Rt. | ||
| lidocaine | EGIS | ||
| microcatheter | Caravel ASAHI | ||
| defibrillator | GE Marquette Responder 1100 | ||
| perfusion pump | TSE system | ||
| antiseptic coating | Friedrich Huber aeronova GmbH&Co | ||
| gadobutrol | Bayer | ||
| MASS 7.6 analysis software | Medis Medical Imaging Software, Leiden |
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