The Quantification of Injectability by Mechanical Testing

Thomas  E. Robinson; Erik  A. B. Hughes; Neil  M. Eisenstein; Liam  M. Grover; Sophie  C. Cox

doi:10.3791/61417

JoVE Journal > Bioengineering

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생체공학

La quantification de l’injectabilité par essais mécaniques

Published: May 13, 2020

doi:

10.3791/61417

Thomas E. Robinson¹, Erik A. B. Hughes¹, Neil M. Eisenstein¹, Liam M. Grover¹, Sophie C. Cox¹

¹School of Chemical Engineering,University of Birmingham

Summary

Présenté ici est un protocole pour évaluer quantitativement l’injectabilité d’un matériau à travers un système seringue-aiguille à l’aide d’une plate-forme d’essai mécanique standard.

Abstract

Les biomatériaux injectables sont de plus en plus populaires pour l’administration minimalement invasive de médicaments et de cellules. Ces matériaux sont généralement plus visqueux que les injections aqueuses traditionnelles et peuvent être semi-solides, par conséquent, leur injectabilité ne peut pas être supposée. Ce protocole décrit une méthode pour évaluer objectivement l’injectabilité de ces matériaux à l’aide d’un testeur mécanique standard. Le piston de seringue est comprimé par la tête transversale à une vitesse définie, et la force est mesurée. La valeur maximale ou plateau de la force peut ensuite être utilisée pour la comparaison entre les échantillons, ou à une limite de force absolue. Ce protocole peut être utilisé avec n’importe quel matériau, et n’importe quelle seringue et la taille ou la géométrie de l’aiguille. Les résultats obtenus peuvent être utilisés pour prendre des décisions concernant les formulations, la seringue et la taille des aiguilles au début du processus translationnel. En outre, les effets de la modification des formulations sur l’injectabilité peuvent être quantifiés, et le moment optimal pour injecter des matériaux changeants temporellement déterminé. Cette méthode est également appropriée comme un moyen reproductible d’examiner les effets de l’injection sur un matériau, d’étudier des phénomènes tels que l’auto-guérison et le pressage des filtres ou d’étudier les effets de l’injection sur les cellules. Ce protocole est plus rapide et plus directement applicable à l’injectabilité que la rhéologie rotationnelle, et nécessite un post-traitement minimal pour obtenir des valeurs clés pour les comparaisons directes.

Introduction

Les biomatériaux sont souvent étudiés et utilisés comme échafaudages pour la régénération des tissus cellulaires et les dépôts pour la livraison ciblée et soutenue de thérapeutiques¹. Dans ce domaine, les biomatériaux injectables gagnent en popularité car ils sont peu invasifs, ce qui réduit le risque d’infection, de douleur et de cicatrisation associé à l’implantation². En outre, parce qu’ils sont habituellement appliqués comme fluides, ils se conforment parfaitement aux défauts de tissu, et les drogues et les cellules peuvent être mélangées dans eux immédiatement avant l’application^3,^4,^5. Ainsi, bien que les biomatériaux injectables puissent être fabriqués sous forme de seringues préchargées, ils sont souvent préparés par des cliniciens directement avant l’application. Par exemple, les ciments commencent à se fixer une fois que les phases de poudre et de liquide sont mélangées, et ne peuvent donc pas être stockées pendant de longues périodes avant^{l’utilisation 6}. La caractérisation de ces matériaux dépend donc du temps et est inextricablement liée à leur préparation.

Les biomatériaux injectables communs incluent les ciments de calcium, le méthacrylate de polyméthyle, les bioglasses, et divers hydrogels polymériques³^,^7. Contrairement aux injections traditionnelles de médicaments, qui ont les mêmes propriétés rhéologiques que l’eau, ces biomatériaux injectables sont généralement plus visqueux, non newtoniens, peuvent avoir un certain caractère élastique, et peuvent également changer au fil du temps. Par conséquent, l’injectabilité de ces matériaux ne peut pas être assumée, mais doit être évaluée expérimentalement. En quantifiant la force requise pour l’injection et en la corrélifiant à la facilité d’injection, des décisions précoces sur les formulations de biomatériaux, la seringue et la taille des aiguilles à prendre peuvent être prises au début du processus de développement⁸. De telles expériences peuvent également quantifier les effets du changement de formulation sur l’injectabilité⁹.

Il existe plusieurs méthodes pour évaluer les propriétés des matériaux injectables. La rhéologie rotationnelle est souvent utilisée pour évaluer la viscosité, le comportement non newtonien, la récupération post-cisaillement, le temps de réglage et d’autres propriétés^{de ces matériaux 10}^,¹¹^,¹². Bien que ce type de test soit utile pour établir les propriétés fondamentales des matériaux, ces propriétés ne sont pas directement corrélées à l’injectabilité. Pour une seringue et une aiguille fluides newtoniennes et cylindriques, la force d’injection peut être estimée à partir d’une forme de l’équation hagen-poiseuille¹³:

Lorsque F est la force requise pour l’injection (N), R s _est le rayon interne de seringue (m), R n est_le rayon interne de l’aiguille (m), L est la longueur de l’aiguille (m), Q est le débit de fluide (m³ s^-1),η est la viscosité dynamique (Pa.s) et F f est_la force de frottement entre le piston et la paroi du canon (N). Ainsi, si la viscosité est mesurée par rhéologie rotationnelle, les dimensions de la seringue et de l’aiguille sont connues et le débit estimé, la force d’injection peut être estimée. Toutefois, cette équation ne tient pas compte de l’extrémité conique de la seringue ou d’autres géométries, telles que les prises hors centre, et F_{f doit}être estimée ou trouvée expérimentalement par des essais mécaniques. En outre, les biomatériaux ne sont généralement pas newtoniens, mais présentent des propriétés rhéologiques complexes. Pour un simple fluide d’amincissement de cisaillement,^{l’équation devient 14}:

Où n est l’indice de puissance (-) et K est l’indice de cohérence (Pa.sⁿ) de l’expression Ostwald de Waele: , où est le taux de cisaillement (s^-1). La complexité augmente considérablement pour les matériaux dont les propriétés rhéologiques ne peuvent pas être caractérisées par deux valeurs, et en particulier pour les matériaux dépendant du temps tels que le réglage des ciments. En outre, si les propriétés matérielles dépendent du cisaillement, alors le matériau doit être testé au taux de cisaillement prévu dans l’aiguille, qui peut dépasser de loin la portée d’un rhéomètre rotationnel¹⁵.

Une autre méthode quantitative de mesure de l’injectabilité consiste à attacher des capteurs de pression et de déplacement à une seringue lors d’une injection, soit à la main, soit à l’aide d’une pompe à seringues. Cet équipement est relativement peu coûteux, cependant, exige des utilisateurs de générer des scripts et des courbes d’étalonnage pour convertir en données de force¹⁶. De plus, une pompe à seringues peut ne pas posséder suffisamment de couple pour compresser le piston à un rythme précis si des forces élevées sont nécessaires pour extruder des matériaux visqueux ou semi-solides. Alternativement, l’utilisation de ces capteurs lors de l’injection à la main peut être utile car ils peuvent être utilisés dans un scénario clinique réel, au cours des procédures^{cliniques 17}. Toutefois, cela prendra beaucoup plus de temps et peut introduire le biais de l’utilisateur, et, par conséquent, aura besoin d’un plus grand nombre de répétitions avec différents utilisateurs pour obtenir des résultats fiables. Cela peut donc être plus approprié pour les matériaux qui se trouvent plus loin dans le pipeline translationnel, ou les produits déjà utilisés à des fins cliniques.

Dans ce protocole, un testeur mécanique est utilisé pour compresser le piston à une vitesse définie, et mesurer la force requise pour le faire. Ce type de testeur mécanique est commun dans les laboratoires de matériaux et a été employé pour quantifier l’injectabilité pour divers biomatériaux^18,^19,^20,^21,^22,^23,^24. Ce test peut être utilisé avec n’importe quelle taille et géométrie de seringue et d’aiguille, contenant n’importe quel matériau. En outre, dans le cas des biomatériaux qui sont fabriqués immédiatement avant l’utilisation, la procédure de formulation exacte qui serait utilisée dans la clinique ou la chirurgie peut être suivie avant le test. Un autre avantage de cette procédure est qu’elle est relativement rapide; une fois le testeur mécanique mis en place, des dizaines d’échantillons peuvent être étudiés en une heure, selon la vitesse d’extrusion et le volume de seringue. Cela contraste avec la rhéologie rotationnelle, qui prend généralement au moins 5 à 10 minutes par test, plus le chargement, l’équilibrage et le temps de nettoyage. L’utilisation d’un testeur mécanique produit un taux d’extrusion fiable également sur le piston, ce qui est particulièrement avantageux pour les formulations visqueuses ou celles ayant des propriétés dépendantes du temps. Après les tests, un minimum de post-traitement des données est nécessaire pour retirer des valeurs importantes pour des comparaisons objectives.

Protocol

1. Préparation de l’échantillon Préparer l’échantillon et le charger dans la seringue. Pour simuler une seringue préchargée, préparez l’échantillon à l’avance, chargez-le dans la seringue et fixez l’aiguille. Conserver au besoin, jusqu’à ce qu’ils soient testés. Cela peut convenir aux hydrogels et aux matériaux qui ne changent pas avec le temps.REMARQUE : Par exemple, pour préparer des solutions d’alginate à 2 %, dissoudre 2 g de sel de sodium acide alginique dans 100 mL d’eau déionisée, en remuant à température ambiante. Aspirez la solution dans des seringues de 5 mL et conservez-les à 24 h à température ambiante. Alternativement, pour simuler une injection formulée directement avant l’application, préparez l’échantillon de la même manière qu’il serait effectué à la clinique, en tenant compte des heures de réglage. Charger dans la seringue et fixer l’aiguille. Cela peut convenir aux ciments et aux matériaux dont les propriétés changent avec le temps.REMARQUE : Par exemple, pour préparer le ciment de sulfate de calcium, mélanger manuellement 4 g d’hémihydrate de sulfate de calcium en 5 mL d’eau déionisée à l’aide d’une spatule pendant 1 min. Retirez le piston de la seringue et chargez le ciment dans le baril de seringue à l’aide de la spatule. Commencez les essais mécaniques après 4 min.ATTENTION : Les aiguilles présentent un risque pour la sécurité, utilisent des aiguilles contondants si possible. Si le matériau contient des cellules ou d’autres matériaux biologiques, un soin supplémentaire doit être pris pour prévenir les blessures aiguës. 2. Configurer le testeur mécanique Attachez des plaquettes plates (pour les tests de compression) au testeur mécanique. Équipez manuellement le testeur mécanique d’une cellule de charge d’une charge maximale de 200 N.REMARQUE : Une cellule de charge plus grande peut être utilisée, à condition qu’elle ait une précision suffisante à la portée de 1 à 200 N. Les échantillons qui sont plus visqueux et qui ne sont pas destinés à être injectés à la main peuvent nécessiter une cellule de charge plus grande. Séparez les plaques, à l’aide des boutons de commande manuels, pour laisser suffisamment d’espace à l’aiguille, à la seringue et au piston (environ 30 cm suffiront). Créez un protocole de test. Ouvrez l’assistant de test et réglez le type de test à la compression uniaxiale. Réglez la pré-charge. Il s’agit de la valeur de force mesurée à laquelle les tests commenceront. 0,5 N est suffisant. Réglez la vitesse de pré-chargement à 5 mm/min. C’est la vitesse à laquelle la tête croisée descendra jusqu’à ce qu’elle rencontre la pré-charge. Réglez le chargement au contrôle de déplacement et sélectionnez une vitesse d’essai appropriée. 1 mm/s est une vitesse appropriée pour une seringue standard de 5 mL. Fixez une limite de force supérieure à laquelle arrêter le test, par exemple, 200 N. C’est principalement pour des raisons de sécurité. Le test peut également être arrêté automatiquement lors d’un déplacement donné, par exemple, la longueur de la seringue. 3. Configurer le système de serrage Fixez deux ensembles de pinces à deux peuplements, avec des poignées suffisamment grandes pour ensindre solidement la seringue choisie. Placez les poignées entre la tête croisée et la plaque de base, avec suffisamment d’espace sous les poignées pour la seringue et l’aiguille. Alignez les centres des deux poignées, et alignez-les avec le centre de la tête croisée.REMARQUE : L’alignement des poignées de pince les uns avec les autres et le centre de la tête transversale peuvent prendre un certain temps et itération pour réaliser, mais est important pour acquérir des données de haute qualité. Assurez-vous que les pinces sont fermement fixées de sorte qu’il n’y ait pas de mouvement dans les pinces lorsqu’une force vers le bas est appliquée. Déposer un plat sur la plaque inférieure pour recueillir le matériau extrudé. 4. Exécuter le protocole d’injectabilité Insérez la seringue dans les poignées de pince et fermez-les. Les poignées doivent maintenir la seringue en place, mais lui permettre de monter et descendre sans résistance. Assurez-vous que la seringue et le piston sont perpendiculaires à la tête croisée. Cela garantit que seule la compression uniaxiale du matériau sera mesurée.REMARQUE : Une seringue vide doit être utilisée pour vérifier les étapes 4.1 et 4.2. Abaissez la plaque supérieure à une position juste au-dessus du piston, à l’aide des boutons de mouvement manuel.REMARQUE : Il peut être possible de sélectionner une «position de démarrage» dans le protocole de testeur mécanique, de sorte que la position d’origine au-dessus du piston soit atteinte automatiquement et cohérente tout au long des essais. Zéro la force mesurée en cliquant sur’ Zero Force’. Exécutez le protocole de test en appuyant sur’ Run’.AVERTISSEMENT : L’expérimentateur doit toujours être présent pour observer chaque essai, et prêt à activer l’arrêt d’urgence en cas de mésaventure. Soulevez les plaques à une hauteur suffisante, à l’aide des boutons de mouvement manuels, de sorte que la seringue peut être enlevée. Répétez l’étape 4 pour chaque échantillon.REMARQUE : À ce stade, la seringue et l’échantillon extrudé peuvent être jetés si aucune autre analyse n’est nécessaire, mais peuvent être conservés afin d’examiner le pressage du filtre, l’autoguérison, les effets sur les cellules, etc. 5. Collecte de données Enregistrez les données de chaque essai dans un format à partir duquel un tableau des valeurs de force et de déplacement peut être généré (.txt, .xls, .xlsx). Tracez les résultats de chaque essai, avec déplacement sur l’axe x et force sur l’axe Y. Lisez la force maximale (si elle existe) et la force du plateau à partir des graphiques.

Representative Results

La mise en place du testeur mécanique et du système de serrage est indiquée dans la figure 1A. Ce protocole génère un tableau et un graphique de la force par rapport au déplacement pour chaque échantillon testé. Une courbe typique de déplacement de force se compose de trois sections (Figure 1B):un gradient initial, comme le piston surmonte la friction du canon et le matériau est accéléré, un maximum de force, et un plateau, comme le matériau est extrudé à un état stable. Cependant, un maximum distinct n’existe que lorsque la force du plateau est inférieure à la force requise pour accélérer le piston. En tant que tel, les pics ne sont observés que pour les échantillons inviscides passant à travers de larges aiguilles. Pour les échantillons visqueux passant par un orifice plus étroit, la force nécessaire pour injecter l’échantillon à vitesse constante est supérieure à la force nécessaire pour surmonter le frottement dans le canon et accélérer le matériau, et aucun pic distinct n’est vu (Figure 1C). Pour les échantillons très visqueux ou les aiguilles très étroites, la force requise pour extruder le matériau peut être si grande que la seringue boucle et échoue, souvent avec très peu d’extrusion du matériau (Figure 1D). Si le matériau injecté contient des particules ou subit un réglage, comme le ciment, le pressage du filtre (expulsion préférentielle de la phase liquide) ou le réglage en vrac peut se produire, ce qui entraîne une injection incomplète (figure 1E). Figure 1 : Exemples de courbes générées par ce protocole. (A) Mise en place du testeur mécanique pour ce protocole. (B) Courbe typique d’extrusion de force. (C) Courbe d’extrusion de force sans pic maximum distinct. (D) Courbe d’extrusion de force pour la défaillance de seringue. (E) Courbe d’extrusion de force pour un ciment de réglage. Ce chiffre est adapté de Robinson et coll.8. S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Discussion

Les essais mécaniques sont peut-être le moyen le plus simple et le plus fiable de quantifier l’injectabilité. Un avantage clé de ce protocole est qu’aucun équipement spécial n’est nécessaire, autre que le testeur mécanique, qui est commun dans les laboratoires de matériaux. Ce protocole est très polyvalent; n’importe quel matériau, jauge d’aiguille et taille de seringue peut être utilisé, à condition que la seringue puisse être logée par les pinces. Cela a été vérifié dans ce protocole pour les seringues jusqu’à 10 mL. En outre, le matériel peut être préparé exactement comme il le ferait pour l’application du monde réel²⁵. Enfin, cette procédure est très rapide, ne prenant que quelques minutes par échantillon, permettant de traiter des dizaines d’échantillons par heure.

Pour les échantillons qui donnent des courbes typiques, deux valeurs peuvent être extraites : la force maximale et les courbes de force du plateau. La force maximale est sans doute plus objective et peut être extraite informatiquement de la table de données pour chaque échantillon. Inversement, la force du plateau peut être plus représentative, car ce sera la force éprouvée pour la plus grande quantité de temps et, en moyenne, est moins affectée par les courbes avec de grandes fluctuations. Ces fluctuations peuvent être causées par des bulles d’air ou des particules dans le matériau causant des changements intermittents à mesure qu’ils sont extrudés, ou par une faible précision des instruments pour les mesures de faible force. Toutefois, il est à noter que, pour de nombreux échantillons, il n’y a pas de maximum de force maximale, de sorte que la valeur maximale et la valeur du plateau sont les mêmes. Des comparaisons objectives entre les forces d’injection peuvent être faites tant qu’une valeur cohérente est utilisée.

Les données obtenues peuvent être utilisées de plusieurs façons. Les valeurs de force d’injectabilité peuvent être comparées à la facilité d’injection, afin d’établir quelles formulations, seringues et tailles d’aiguilles sont viables pour la^{traduction 8}. Alternativement, la comparaison entre les échantillons permet la quantification des modifications apportées aux formulations sur l’injectabilité. Par exemple, dans les ciments, le changement de la viscosité de la phase liquide, la distribution de la taille des particules et l’ajout d’additifs tels que le citrate pour modifier les propriétés colloïdiennes peuvent avoir de grands changements dans l’injectabilité⁹. Ces tests peuvent également éclairer le protocole de formulation des ciments, par exemple le temps de mélange, le temps de chargement et le temps d’application, pour une performance optimale d’injection et de post-injection. En outre, cette méthode peut être utilisée pour tester la faisabilité initiale de nouveaux bioinks pour l’impression 3D.

Ce protocole peut être modifié de plusieurs façons. Le système de pince peut être remplacé par une construction imprimée en 3D sur mesure pour tenir la seringue, ce qui peut faciliter la sécurité de la seringue et du piston. L’aiguille peut être remplacée par une canule ou tout autre dispositif qui extrudes matériau par compression d’un piston et peut être de n’importe quelle taille et géométrie. Afin d’augmenter la fidélité des résultats, le bout de l’aiguille peut être placé dans un tissu ou un hydrogel, afin de simuler plus précisément l’injection clinique. Toutefois, cela ajoute d’autres complexités au protocole, car la composition des tissus et des gels et la profondeur de l’aiguille doivent être maintenues constantes. En outre, ce protocole utilise l’extrusion contrôlée par le déplacement, pour mesurer la force requise pour injecter à la vitesse spécifiée. Alternativement, la force d’injection peut être spécifiée, et la quantité d’extrusion peut être mesurée par rapport au temps. Ceci peut être utile pour les matériaux avec des propriétés dépendantes du temps, telles que les ciments. Par exemple, en utilisant une corrélation entre la force d’injection et la facilité d’injectabilité pour sélectionner une force^8,ce protocole peut être utilisé pour établir si l’ensemble du volume de ciment peut être injecté avec cette vitesse avant le réglage. Enfin, ce protocole peut facilement être combiné avec d’autres expériences, afin de tester l’effet de l’injection sur les propriétés matérielles et d’examiner des phénomènes tels que le pressage des filtres et l’auto-guérison, ou l’effet de l’injection sur les cellules.

La principale limitation de ce protocole est qu’un testeur mécanique universel est nécessaire. Bien que ceux-ci soient courants dans les laboratoires d’essais de matériaux, ils sont coûteux à acheter si l’utilisateur ne peut pas y accéder. En outre, le testeur mécanique fournit une compression uniaxiale à une force définie ou à un taux de déplacement, tandis que la force appliquée et la vitesse d’injection peuvent varier au cours de l’injection à la main. Ce protocole est également impropre à la reproduction de certaines injections du monde réel, telles que les injections dans des tissus complexes dans le théâtre, ou l’injection sous différents angles. Pour quantifier la force d’injection dans la clinique, la force et les transducteurs de déplacement peuvent être une meilleure méthode.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Ces travaux ont été financés par l’EPSRC CDT for Formulation Engineering de la School of Chemical Engineering de l’Université de Birmingham, au Royaume-Uni, grant reference EP/L015153/1, et le Royal Centre for Defence Medicine.

Materials

Alginic Acid Sodium Salt	Sigma	A2033-100G
Blunt Needles	Needlez	NB19G1.5	Any size may be used, depending on application
Calcium Sulphate Hemihydrate	Acros Organics	22441.296
Clamp stand	Eisco	MTST5	Two required
Clamps	R&L Enterprises	41	Two required, should have flat tops
Syringes	BD	307731	Any size can be used, depending on application
Universal Mechanical Tester	Zwick Roell	Z030

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Robinson, T. E., Hughes, E. A. B., Eisenstein, N. M., Grover, L. M., Cox, S. C. The Quantification of Injectability by Mechanical Testing. J. Vis. Exp. (159), e61417, doi:10.3791/61417 (2020).