髄膜炎菌 人工多能性幹細胞由来脳内皮細胞の感染

血液脳関門(BBB)と髄膜血液CSF関門(mBCSFB)は、循環と中枢神経系(CNS)を分離する非常にタイトな細胞関門であり、主に高度に特殊化された脳内皮細胞(BEC)で構成されています^1,2。BECは、多くの毒素、薬物、病原体を排除しながら、脳内外の栄養素や老廃物を調節することで、適切な脳の恒常性を維持しています^1,2。細菌性髄膜炎は、血液媒介細菌がBECによって形成されたバリアと相互作用して貫通し、炎症を引き起こすことができる場合に発生します。髄膜炎菌(Nm、髄膜炎菌)は、健康な人の10〜40%の鼻咽頭にコロニーを形成するグラム陰性菌ですが、場合によっては重篤な全身性疾患を引き起こす可能性があります³。罹患した個人では、Nmは血流にアクセスして紫斑病の劇症を引き起こしたり、髄^{膜炎を引き起こす}中枢神経系へのアクセスを得るBECに侵入したりする可能性があります3。Nmは世界中の細菌性髄膜炎の主な原因であり、ワクチン接種の努力にもかかわらず、依然として髄^{膜炎の主な}原因です4。抗生物質治療などの現代の医学的介入により、これらの状態は生存可能になりましたが、髄膜炎に罹患した人は、多くの場合、永続的な神経学的損傷が残ります^5,6。

これまでの研究では、Nm-BEC相互作用に寄与する細菌因子と宿主シグナル伝達が特定されています7,8,9,10,11。同定されたアドヒシンや、混濁タンパク質Opc、IV型線毛などの侵入因子、およびCD147などの受容体は、in vitroでさまざまなBECモデルで実施されていますが、これらのモデルには多くの決定的なBBB特性がありません7,9,11,12。Nm-BEC相互作用の完全な理解は、in vivoモデルを利用できないこと、ワクチン接種防御が不完全であること、in vitroで頑健なヒトBECモデルがないことなどにより、依然としてとらえどころのないままです。

in vitroでのhBECのモデリングは、BECのユニークな特性のために困難でした。末梢内皮細胞と比較して、BECは、複雑なタイトジャンクション¹²による高い経内皮電気抵抗(TEER)など、バリア特性を強化する多くの表現型を有する。一旦脳微小環境から取り除かれると、BECは急速にバリア特性を失い、弱いバリアしか形成しない一次モデルや不死化in vitroモデルの有用性が制限される^12,13。Nm感染のヒト特異性、頑健なin vivoモデルの欠如、およびin vitroでのヒトBECのモデリングの課題が組み合わさることで、NmとBECの間の複雑な宿主と病原体の相互作用を理解するためのより良いモデルの必要性が生じています。最近では、モデルヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)技術を用いて、in vivoでBECをよりよく模倣したiPS細胞からBEC様細胞が作製されています12,13,14,15。iPS細胞-BECはヒト由来であり、拡張が容易であり、一次または不死化の対応物と比較して予想されるBEC表現型を持っています12,13,14,15。さらに、iPS細胞-BECは、宿主と病原体の相互作用、ハンチントン病、アラン・ハーンドン・ダドリー症候群の原因となるMCT8欠損症など、中枢神経系の様々な疾患のモデル化に有用であることを実証しています16,17,18,19,20,21.ここでは、再生可能なiPS細胞からiPS細胞BECを誘導する方法と、iPS細胞BECにNmを感染させることで自然免疫応答が活性化する様子を紹介します。このモデルは、他のin vitroモデルでは再現できない宿主と病原体の相互作用を調べるのに有用であり、Nmなどのヒト特異的な病原体との相互作用を調べる場合に特に有用であると考えています。