Fibrose intestinale induite par l'infection chronique à Salmonella

La colite ulcéreuse (UC) et la maladie de Crohn (CD) sont les deux formes principales d’IBD et sont caractérisées en tant que désordres inflammatoires chroniques et rechutants du tractus gastro-intestinal ^1,2. Ces troubles ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Les symptômes de la MII comprennent des douleurs abdominales, de la diarrhée, des nausées, une perte de poids, de la fièvre et de la fatigue³. Des études récentes ont identifié des facteurs génétiques et environnementaux qui contribuent à la pathogénie de la maladie; on pense que ces facteurs de risque contribuent à la perturbation de la barrière épithéliale entraînant la translocation ou le suréchantillonnage des antigènes luminals⁴. En conséquence, ceci initie une réponse inflammatoire aberrante à la flore commensal médiée par les cellules immunitaires intestinales^4. Les caractéristiques des complications associées aux MII peuvent s’étendre à des sites au-delà du tractus gastro-intestinal affectant divers organes, y compris les articulations, la peau et le foie^1,2. Les marques de l’UC incluent l’inflammation grave et diffuse typiquement localisée dans les deux points^1. La pathologie de la maladie affecte la muqueuse et la sous-muqueuse de l’intestin entraînant des ulcérations muqueuses superficielles¹. En revanche, CD peut affecter n’importe quelle partie du tractus gastro-intestinal bien que l’évidence de la maladie soit généralement trouvée dans le côlon et l’ilém distal^2. En outre, l’inflammation dans le CD est transmural, affectant toutes les couches de la paroi intestinale².

Plusieurs gènes de susceptibilité aux MII qui ont été identifiés indiqueraient que la dysrégulation de la barrière ou de l’immunité épithéliale est un facteur essentiel de la progression de la maladie⁵. Les mutations dans le domaine d’oligomerization de nucléotide 2 (NOD2) exprimées par des monocytes se sont avérées associées à la susceptibilité accrue au CD ; ceci met en évidence un lien entre la détection immunitaire innée altérée des composants bactériens et la maladie⁶. Des études d’association plus récentes à l’échelle du génome (GWAS) ont révélé d’autres voies potentiellement impliquées dans la pathogénie de la MII, y compris les variations génétiques dans : STAT1, NKX2-3, IL2RA, IL23R voies dépendantes lié à l’immunité adaptative, MUC1, MUC19, et PTGER4 dans l’entretien des barrières intestinales, et ATG16L-mediated autophagie^7,8,9. Bien que ces études génétiques basées sur la population aient amélioré notre compréhension des MII, les alleles de susceptibilité seuls sont probablement insuffisants pour initier et soutenir la maladie chronique^3. D’autres facteurs non génétiques, y compris des altérations de la composition du microbiome intestinal et une réduction de la diversité, ont été associés à une inflammation intestinale. Cependant, il n’est pas clair si la dysbiose intestinale précède ou est la conséquence des réponses immunitaires dysrégulées³. Bien que l’étiologie de la MII reste incertaine, notre compréhension de la pathogénie de la maladie a été améliorée par des modèles expérimentaux de souris de l’inflammation intestinale^10,11. Ces modèles individuellement ne représentent pas pleinement la complexité de la maladie humaine, mais ils sont précieux pour élucider les voies pathophysiologiques qui pourraient être pertinentes pour les MII et pour la validation des stratégies thérapeutiques provisoires^{10, 11}. Ces modèles de souris reposent généralement sur l’initiation de l’inflammation par induction chimique ou d’infection, le transfert de cellules immunitaires, ou la manipulation génétique. En outre, ces stratégies impliquent souvent des perturbations dans l’intégrité épithéliale ou la modulation de l’immunité innée ou adaptative.

Salmonella enterica serovars sont des agents pathogènes intestinaux qui peuvent infecter les humains et les souris. Après l’ingestion, Salmonella peut coloniser l’intestin par invasion directe d’épithélia, de cellules M ou de cellules présentant des antigènes¹². Souris infectées par la s. Typhimurium résultats dans la colonisation principalement des sites systémiques tels que la rate et les ganglions lymphatiques mésentériques avec une abondance relativement faible dans le tractus^{gastro-intestinal 12}. Cependant, le prétraitement des souris avec la streptomycine améliore l’efficacité de la colonisation de Salmonella de l’intestin en diminuant les effets protecteurs d’hôte du microbiote normal^13. Les dispositifs pathologiques de ce modèle incluent la perturbation ou l’ulcération de la barrière épithéliale, le recrutement de granulocyte, et l’oème grave^13. Alternativement, l’infection par le vaccin de catégorie S. Typhimurium ‘AroA mutant conduit à la colonisation chronique du cecum et du côlon qui persiste jusqu’au jour 40 après l’infection¹⁴. Le S. La souche Typhimurium ‘AroA a un défaut dans la biosynthèse des acides aminés aromatiques; cela rend la souche mutante avirulente et peut être utilisé comme un vaccin très efficace¹⁵. L’infection orale chez les souris mène à une réponse inflammatoire associée de Th1- et de Th17-cytokine, au remodelage étendu de tissu, et au dépôt de collagène. La pathologie tissulaire est associée à des niveaux élevés de facteur pro-fibrotique tels que le TGF-1, le CTGF et l’IGF¹⁴. Les cicatrices fibrotiques transmuriques rapportées dans ce modèle rappellent les formations de restriction souvent observées dans IBD. L’induction de la fibrose par Salmonella nécessite une virulence codée par salmonella pathogenicité îles (SPI)-1 et 2 ¹². Fait important, ce S. Le modèle d’infection tymphimurium d’AroA est un système utile pour l’étude des réponses fibrotiques chez les souris mutantes maintenues sur un fond c57/Bl6. La souche C57/Bl6 est extrêmement sensible au S. Typhiumurim SL1344 infection due à une mutation de perte de fonction dans le gène codant la protéine macrophage associée à la résistance naturelle (NRAMP)-1^16,17. Nous avons constaté que les cellules lymphoïdes innées dépendantes de l’IL-17A et de la ROR sont des facteurs importants de la pathogénie dans ce modèle¹⁸.

Une complication majeure du CD est le dépôt dysrégulé et excessif de la matrice extracellulaire (ECM) y compris le collagène^2,19. Bien que le tractus gastro-intestinal ait une capacité relativement élevée de régénération, les cicatrices fibrotiques peuvent survenir en raison de réponses non résolues de guérison des plaies qui sont associées à une inflammation chronique et sévère^20,21. En CD, cela entraîne des effets délétères sur l’architecture tissulaire conduisant à une déficience importante des organes^21,22. La nature transmurimurale de l’inflammation observée dans le CD précède finalement l’épaississement de la paroi intestinale associée à la sténose symptomatique ou à la formation de restriction²¹. Environ un tiers des patients de CD ont besoin de résection intestinale pour cette complication²². Il n’existe pas de thérapies antifibrotiques efficaces dans les MII étant donné que l’utilisation d’immunosuppresseurs tels que l’azathioprine ou les produits biologiques anti-TNMD n’a pas d’impact ou seulement modestement réduit l’exigence d’interventions chirurgicales^19,23 . Tandis que la fibrose est vraisemblablement la conséquence de l’inflammation chronique, les cellules d’origine mesenchymal telles que des fibroblastes et des périrites sont vraisemblablement les sources cellulaires primaires de l’ECM dans la cicatrisation fibrotique^21,24. S chronique. L’infection au Typhimurium est un modèle robuste de fibrose intestinale qui peut offrir un aperçu de la pathogénie des caractéristiques semblables à des CD.