Geavanceerde diffusie beeldvorming in de hippocampus van ratten met mild traumatisch hersenletsel
Summary
Het algemene doel van deze procedure is het verkrijgen van kwantitatieve microstructurele informatie van de Hippocampus in een rat met milde traumatische hersenletsel. Dit wordt gedaan met behulp van een geavanceerde diffusie-gewogen magnetische resonantie imaging protocol en regio-of-interest gebaseerde analyse van parametrische diffusie kaarten.
Abstract
Mild traumatisch hersenletsel (mTBI) is de meest voorkomende vorm van verworven hersenletsel. Omdat patiënten met traumatisch hersenletsel een enorme variabiliteit en heterogeniteit (leeftijd, geslacht, soort trauma, andere mogelijke pathologieën, enz.) vertonen, spelen diermodellen een sleutelrol bij het ontraveling van factoren die beperkingen zijn in klinisch onderzoek. Ze bieden een gestandaardiseerde en gecontroleerde instelling om de biologische mechanismen van letsel en herstel na TBI te onderzoeken. Echter, niet alle diermodellen nabootsen de diffuse en subtiele aard van mTBI effectief. Bijvoorbeeld, de veelgebruikte gecontroleerde corticale impact (CCI) en laterale vloeistof percussie letsel (LFPI) modellen maken gebruik van een craniotomie om de hersenen bloot te leggen en induceren wijdverspreide focal trauma, die niet vaak worden gezien in mTBI. Daarom zijn deze experimentele modellen niet geldig om mTBI na te bootsen. Zo moet een geschikt model worden gebruikt om mTBI te onderzoeken. De Marmarou Weight drop model voor ratten induceert soortgelijke microstructurele veranderingen en cognitieve beperkingen zoals te zien bij patiënten die milde trauma ondersteunen; Daarom is dit model geselecteerd voor dit protocol. Conventionele computertomografie en magnetische resonantie imaging (MRI) scans vertonen vaak geen schade na een milde verwonding, omdat mTBI vaak alleen subtiele en diffuse verwondingen induceert. Met diffusie gewogen MRI is het mogelijk om microstructurele eigenschappen van hersenweefsel te onderzoeken, die meer inzicht kunnen geven in de microscopische veranderingen na een mild trauma. Daarom is het doel van deze studie om kwantitatieve informatie te verkrijgen van een geselecteerde regio-van-belang (dat wil zeggen, Hippocampus) om follow-up ziekteprogressie na het verkrijgen van een milde en diffuse hersenletsel.
Introduction
Traumatisch hersenletsel (TBI) heeft in de afgelopen jaren meer aandacht gekregen, omdat het duidelijk is geworden dat deze hersenletsel kan resulteren in levenslange cognitieve, fysieke, emotionele en sociale gevolgen1. Ondanks dit toenemende bewustzijn, is milde TBI (mTBI, of hersenschudding) nog vaak ondergemeld en niet gediagnosticeerd. MTBI is een stille epidemie genoemd, en individuen met een geschiedenis van mTBI vertonen hogere percentages van drugsmisbruik of psychiatrische problemen2. Verschillende patiënten met mTBI gaan elk jaar niet gediagnosticeerd vanwege de diffuse en subtiele aard van de verwondingen, die vaak niet zichtbaar zijn op conventionele computertomografie (CT) of Magnetic Resonance Imaging (MRI) scans. Dit gebrek aan radiologisch bewijs van hersenletsel heeft geleid tot de ontwikkeling van geavanceerdere beeldvormingstechnieken zoals diffusie-MRI, die gevoeliger zijn voor microstructurele veranderingen3.
Diffusie MRI maakt in vivo mapping van de microstructuur mogelijk, en deze MRI-techniek is uitgebreid gebruikt in TBI-onderzoeken4,5,6. Uit de diffusie-tensor worden gefractioneerde anisotropie (FA) en gemiddelde diffusiviteit (MD) berekend om de verandering in de microstructurele organisatie na letsel te kwantificeren. Recente beoordelingen in mTBI-patiënten rapporteren verhogingen in FA en dalingen in MD na letsel, wat indicatief kan zijn voor axonale zwelling7. Integendeel, stijgingen van de MD en dalingen in de FA worden ook gevonden en zijn gesuggereerd om verstoringen in de parenchymale structuur te ondervangen na oedeem vorming, axonale degeneratie, of Fiber misalignment/verstoring8. Deze gemengde bevindingen kunnen gedeeltelijk worden verklaard door de significante klinische heterogeniteit van mTBI veroorzaakt door verschillende soorten impact en Ernst (bijv. rotatie-versnelling, botte kracht trauma, blast letsel of combinatie van de eerste). Momenteel is er echter geen duidelijke consensus over de onderliggende pathologie en biologische/cellulaire basis die de veranderingen in de microstructurele organisatie onderbouw.
Diermodellen bieden een gestandaardiseerde en gecontroleerde instelling voor het onderzoeken van biologische mechanismen van letsel en reparatie na TBI in meer detail. Verschillende experimentele modellen voor TBI zijn ontwikkeld en vertegenwoordigen verschillende aspecten van menselijke TBI (bijv. focale vs. diffuus trauma of trauma veroorzaakt door rotatiekrachten)9,10. Veelgebruikte diermodellen zijn onder andere de gecontroleerde corticale impact (CCI) en laterale vloeistof percussie letsel (lfpi) modellen11,12. Hoewel de experimentele parameters goed gecontroleerd kunnen worden, maken deze modellen gebruik van een craniotomie om de hersenen bloot te leggen. Craniotomieën of schedel fracturen worden niet vaak gezien in mTBI; Daarom zijn deze experimentele modellen niet geldig om mTBI na te bootsen. Het effect acceleratie model ontwikkeld door Marmarou et al.13 maakt gebruik van een gewicht dat van een bepaalde hoogte op het hoofd van de rat wordt gedropt, dat wordt beschermd door een helm. Dit diermodel induceert soortgelijke microstructurele veranderingen en cognitieve stoornissen zoals te zien bij patiënten die milde trauma ondersteunen. Daarom is dit marmarou gewicht druppel model geschikt om Imaging biomarkers te onderzoeken voor diffuse mtbi14,15.
Dit rapport toont de toepassing van Advanced Diffusion MRI in een mTBI rat model met behulp van het Marmarou Weight drop model. Voor het eerst getoond is hoe een mild en diffuus trauma induceren, en analyse met behulp van diffusie tensor Imaging (DTI) model wordt dan verstrekt. Specifieke biologische informatie wordt verkregen met het gebruik van geavanceerdere diffusie modellen [d.w.z. diffusie kurtosis Imaging (DKI) en White Matter Tract Integrity (WMTI) model]. Specifiek, milde trauma wordt toegebracht en microstructurele veranderingen worden vervolgens geëvalueerd in de Hippocampus met behulp van conventionele T2-gewogen MRI en een geavanceerde diffusie Imaging protocol.
Protocol
Representative Results
Discussion
Omdat mTBI vaak het resultaat is van een diffuse en subtiele verwonding die geen afwijkingen vertoont op CT-en conventionele MRI-scans, blijft de evaluatie van micro structurele schade na een mild trauma een uitdaging. Daarom zijn er meer geavanceerde beeldvormingstechnieken nodig om de volledige omvang van het trauma te visualiseren. De toepassing van diffusie magnetische resonantie beeldvorming in TBI-onderzoek heeft in de afgelopen tien jaar meer belangstelling gekregen, waarbij diffusie tensor beeldvorming het vaakst…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs willen graag Research Foundation-Flanders (FWO) bedanken voor het ondersteunen van dit werk (subsidie nummer: G027815N).
Materials
| Induction of trauma | |||
| 0.9% NaCl physiologic solution | B Braun | 394496 | |
| brass weight 450g | custom made | custom made | diamter 18mm and 210 mm height |
| catheter | Terumo | Versatus-W | 26G |
| ethilon II | Ethicon | EH7824 | FS-3, 4-0, 3/8, 16mm |
| Matrass | Foam to Size | Type E | |
| Plexiglas tube | ISPA Plastics | 416564 | M1 PMMA XT GOO tube 25×19 mm (inner diamter 19 mm, minimal length of 1.50 m) |
| Preclinical CT scanner | Molecubes | X-cube | |
| Steel helmet | custom made | custom made | diameter 10 mm and 3 mm thickness |
| Vetbond Tissue Adhesive | 3M | 1469SB | |
| Vetergesic (buprenorphin) | EcuPhar | VETERG20 | 0.05 mk/kg |
| Xylocaine 2% gel | AstraZeneca | Xylocaine 2% | gel |
| Xylocaine (lidocain 2%) | Aspen/AstraZeneca | Xylocaine 2% gel | 100 μl injection |
| Diffusion MRI | |||
| Preclinical MRI acquisition software | Bruker Biospin MRI GmbH | Z400_PV51_CENTOS55 | ParaVision 5.1 MRI software |
| Preclinical MRI scanner | Bruker Biospin MRI GmbH | PharmaScan 70/16 | 7T MRI scanner |
| Quadrature volume coil | Bruker Biospin MRI GmbH | RF RES 300 1H 075/040 QSN TR | Model No: 1P T13161C3 |
| Small animal physiological monitoring unit | Rapid Biomedical | EKGHR02-0571-043C01 | Unit for respiratory monitoring |
| Water-based heating unit | Thermo Fisher Scientific | Haake S 5P | Model No: 1523051 |
| Anaesthesia | |||
| Anaesthesia movable unit | Veterenary technics | BDO – Medipass, Ijmuiden | |
| isoflurane: Isoflo | Zoetis | B506 | |
| Oxygen generator | Veterenary technics | 7F-3 | BDO – Medipass, Ijmuiden |
| Diffusion image processing | |||
| Amide | http://amide.sourceforge.net | Version 1.0.5. | Medical Imaging Data Examiner Toolbox (Loening AM, Gambhir SS, " AMIDE: A Free Software Tool for Multimodality Medical Image Analysis", Molecular Imaging, 2(3):131-137, 2003) |
| ExploreDTI | http://www.exploredti.com | Version 4.8.6 | Toolbox for (pre-)processing and analysis of diffusion weighted MR images (Leemans A, Jeurissen B, Sijbers J, and Jones DK. ExploreDTI: a graphical toolbox for processing, analyzing, and visualizing diffusion MR data. In: 17th Annual Meeting of Intl Soc Mag Reson Med, p. 3537, Hawaii, USA, 2009) |
| MRtrix3 | http://www.mrtrix.org | Version 3.0_RC3-86-g4b523b41 | Toolbox for (pre-)processing and analysis of diffusion weighted MR images |
References
- Carroll, L. J., et al. Systematic Review of the Prognosis After Mild Traumatic Brain Injury in Adults. Cognitive, Psychiatric, and Mortality Outcomes: Results of the International Collaboration on Mild Traumatic Brain Injury Prognosis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 95 (3), S152-S173 (2014).
- Buck, P. W. Mild Traumatic Brain Injury: A Silent Epidemic in Our Practices. Health & Social Work. 36 (4), 299-302 (2011).
- Bodanapally, U. K., Sours, C., Zhuo, J., Shanmuganathan, K. Imaging of Traumatic Brain Injury. Radiologic Clinics of North America. 53 (4), 695-715 (2015).
- Basser, P. J., Mattiello, J., LeBihan, D. MR diffusion tensor spectroscopy and imaging. Biophysical Journal. 66 (1), 259-267 (1994).
- Hulkower, M. B., Poliak, D. B., Rosenbaum, S. B., Zimmerman, M. E., Lipton, M. L. A Decade of DTI in Traumatic Brain Injury: 10 Years and 100 Articles Later. American Journal of Neuroradiology. 34 (11), 2064-2074 (2013).
- Hutchinson, E. B., Schwerin, S. C., Avram, A. V., Juliano, S. L., Pierpaoli, C. Diffusion MRI and the detection of alterations following traumatic brain injury. Journal of Neuroscience Research. 96 (4), 612-625 (2018).
- Wallace, E. J., Mathias, J. L., Ward, L. Diffusion tensor imaging changes following mild, moderate and severe adult traumatic brain injury: a meta-analysis. Brain Imaging and Behavior. , 1-15 (2018).
- Rutgers, D. R., et al. White Matter Abnormalities in Mild Traumatic Brain Injury: A Diffusion Tensor Imaging Study. American Journal of Neuroradiology. 29 (3), 514-519 (2008).
- Bondi, C. O., et al. Found in translation: Understanding the biology and behavior of experimental traumatic brain injury. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 58, 123-146 (2015).
- Shultz, S. R., et al. The potential for animal models to provide insight into mild traumatic brain injury: Translational challenges and strategies. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 76, 396-414 (2017).
- Osier, N. D., Dixon, C. E. The Controlled Cortical Impact Model: Applications, Considerations for Researchers, and Future Directions. Frontiers in Neurology. 7 (AUG), (2016).
- Lyeth, B. G. Historical Review of the Fluid-Percussion TBI Model. Frontiers in Neurology. 7 (DEC), 1-7 (2016).
- Marmarou, A., Foda, M. A. A. -. E., van den Brink, W., Campbell, J., Kita, H., Demetriadou, K. A new model of diffuse brain injury in rats. Journal of Neurosurgery. 80 (2), 291-300 (1994).
- Heim, L. R., et al. The Invisibility of Mild Traumatic Brain Injury: Impaired Cognitive Performance as a Silent Symptom. Journal of Neurotrauma. 34 (17), 2518-2528 (2017).
- Zohar, O., Rubovitch, V., Milman, A., Schreiber, S., Pick, C. G. Behavioral consequences of minimal traumatic brain injury in mice. Acta Neurobiol Exp (Wars. 71 (1), 36-45 (2011).
- Pierpaoli, C., Basser, P. J. Toward a quantitative assessment of diffusion anisotropy. Magnetic resonance in medicine : official journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 36 (6), 893-906 (1996).
- Jensen, J. H., Helpern, J. A. MRI quantification of non-Gaussian water diffusion by kurtosis analysis. NMR in Biomedicine. 23 (7), 698-710 (2010).
- Fieremans, E., Jens, H., Jensen, J. A. H. White matter characterization with diffusional kurtosis imaging. NeuroImage. 58, 177-188 (2011).
- Leemans, A. . Explore DTI. , (2019).
- Loening, A. M., Gambhir, S. S. AMIDE: A Free Software Tool for Multimodality Medical Image Analysis. Molecular Imaging. 2 (3), 131-137 (2003).
- Veraart, J., et al. Denoising of diffusion MRI using random matrix theory. NeuroImage. 142, 394-406 (2016).
- Veraart, J., Fieremans, E., Novikov, D. S. Diffusion MRI noise mapping using random matrix theory. Magnetic Resonance in Medicine. 76 (5), 1582-1593 (2016).
- Braeckman, K., et al. Dynamic changes in hippocampal diffusion and kurtosis metrics following experimental mTBI correlate with glial reactivity. NeuroImage: Clinical. 21 (August 2018), 101669 (2019).
- Jones, D. K., Knösche, T. R., Turner, R. White matter integrity, fiber count, and other fallacies: The do’s and don’ts of diffusion MRI. NeuroImage. 73, 239-254 (2013).
- . Matlab code DKI and WMTI model Available from: https://github.com/NYU-DiffusionMRI/Diffusion-Kurtosis-Imaging (2019)
