Construção eficiente de andaimes de drogas, como Bispirocyclic Via Organocatalytic cicloadições de γ-lactonas α-Imino e pirazolonas Alkylidene
Summary
Bispiro enantiomerically enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4′-zolone] esqueletos assimetricamente são sintetizados através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de organocatalytic simples.
Abstract
Bispirocyclic andaimes são uma das subunidades estruturais importantes em muitos produtos naturais que apresentam atividades biológicas diversificadas e atraentes. Recentemente, temos desenvolvido uma estratégia eficiente de organocatalytic, que fornece acesso fácil a uma variedade de esqueletos de enantiomerically enriquecido bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4′-zolone]. Neste artigo, vamos demonstrar um protocolo detalhado para a síntese assimétrica de compostos de drogas, como bispirocyclic com dois centros de carbono spirocyclic através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de organocatyltic. Spirocyclization synthons γ-lactonas α-imino e alkylidene pirazolonas são preparadas em primeiro lugar, que são então submetidas a uma reação de cicloadição na presença de um organocatalyst squaramide bifuncional para pagar o bispirocycles desejado em rendimentos elevados e stereoselectivities excelente. Quiral cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) é realizada para determinar a pureza enantiomérica dos produtos, e o valor de d.r. é examinado por ressonância magnética nuclear de prótons (1H NMR). A configuração absoluta do produto é atribuída de acordo com uma análise crystallographic do raio-x. Esta estratégia sintética permite aos cientistas preparar uma diversidade de bispirocyclic andaimes em rendimentos elevados e excelente diastereo – e enantioselectivities.
Introduction
Spirocyclic quiral compostos encontrados prevalentes em produtos naturais, ligantes quirais e complexos organometálicos surgiram como alvos sintéticos atraentes devido à sua complexidade estrutural e atividade biológica1,2, 3. Especificamente, bispirocyclic andaimes, caracterizados por três anéis com dois spirocenters rígidas, são subunidades estruturais em muitos produtos naturais com importantes atividades biológicas4,5. Consequentemente, a construção de compostos com stereocontrolled, esqueletos de bispirocyclic opticamente puro tem chamado a atenção grande ao longo das últimas décadas. Um grande número de compostos spirocyclic e seus derivados foram sintetizados com êxito através de abordagens organometálicos e organocatalytic aproxima-se, por exemplo, cicloadições assimétricas como cicloadições 1,3-dipolar e Diels-Alder reações de7,6,8. No entanto, estas moléculas são principalmente monospirocyclic estruturas, enquanto estruturas bispirocyclic são menos informou sobre e limitado para a construção de bispirocycles baseado em indol.
Para obter mais bispirocyclic estruturalmente diversos compostos, a versatilidade de cicloadição synthons para a construção assimétrica de centros de spirocyclic tem sido explorada9,10,11. Especialmente com organocatalisadores squaramide bifuncional, azometina ileto12,13,14, como α-imino γ-lactonas e dipolarophiles, como alkylidene pirazolonas15,16 ,17, são capazes de se submeter a uma cicloadição 1,3-dipolar simples para construir esqueletos de bispirocyclic com múltiplos estereocentros, tornando-o perfeito spirocyclization synthons (Figura 1). Após a otimização da estrutura de organocatalyst e solvente de reação, esse processo de cicloadição eficientemente oferece o produto desejado com rendimentos elevados e excelente Vallagarina e diastereoseletividade. Além disso, esta reação apresenta uma relativamente alta tolerância estrutural sobre um amplo escopo de cicloadição synthons com diversos grupos funcionais18. Este novo método fornece um acesso eficiente a uma variedade de compostos de drogas, como altamente funcionalizados com dois spirocenters quaternários através uma cicloadição simples organocatalytic, luzes a brilhar na sua aplicação em estruturais orientadas para a diversidade síntese dessa intrigante classe de compostos.
Protocol
Representative Results
Discussion
A bem sucedida preparação de esqueletos de bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4′-zolone] é dependente de uma série de fatores.
A etapa chave deste processo de cicloadição assimétrica de uma etapa é a synergistical ativação do α-arylidiene pyrazolinone 1a e éster cíclico imino 2a pelo catalisador bifuncional squaramide. É conseguida pela formação de múltiplas ligações de hidrogênio intermoleculares entre dois substratos da reação e o …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Os autores valorizamos muito o apoio financeiro da Fundação de ciência Natural nacional da China (n. º 21708051 para X.C.).
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
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