Energieeffizientes bauen Drogen wie Bispirocyclic Gerüste über Organocatalytic Cycloadditions von α-Imino γ-Lactone und Alkylidene Pyrazolones
Summary
Enantiomerically angereicherten Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4′-Pyrazolone] Skelette sind asymmetrisch durch eine einfache Organocatalytic 1,3-dipolare Cycloaddition Reaktion synthetisiert.
Abstract
Bispirocyclic Gerüste sind eines der wichtigen strukturellen Untereinheiten in vielen Naturprodukten, die vielfältige und attraktive biologische Aktivitäten aufweisen. Vor kurzem haben wir eine effiziente Organocatalytic Strategie entwickelt bietet einfache Zugang zu einer Vielzahl von enantiomerically angereicherten Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4′-Pyrazolone] Skelette. In diesem Beitrag zeigen wir Ihnen ein detailliertes Protokoll für die asymmetrische Synthese von Drogen wie Bispirocyclic Verbindungen mit zwei Spirocyclic-Kohlenstoff-Zentren über eine Organocatyltic 1,3-dipolare Cycloaddition Reaktion. Spirocyclization Synthone α-imino γ-Lactone und Alkylidene Pyrazolones bereit sind erstens die unterliegen dann einer Cycloaddition Reaktion in Anwesenheit einer bifunktionelle Squaramide Organocatalyst, die gewünschte Bispirocycles in hohen Ausbeuten zu leisten und ausgezeichnete Stereoselectivities. Chirale Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wird durchgeführt, um die Enantiomeren Reinheit der Produkte zu bestimmen, und der d.r.-Wert wird von Proton kernmagnetische Resonanz (1H NMR) geprüft. Die absolute Konfiguration des Produkts wird nach einer kristallographischen Röntgenstrahlanalyse zugewiesen. Diese synthetischen Strategie ermöglicht es Wissenschaftlern, eine Vielfalt an Bispirocyclic Gerüste in hohen Ausbeuten und exzellenten Diastereo und Enantioselektivitäten vorzubereiten.
Introduction
Chirale Spirocyclic Verbindungen gefunden in Naturprodukten, chiraler Liganden verbreitet und metallorganischen komplexe entstanden als attraktive synthetische Ziele aufgrund ihrer strukturellen Komplexität und biologische Aktivität1,2, 3. Insbesondere sind Bispirocyclic Gerüste, gekennzeichnet durch drei Ringe mit zwei starren Spirocenters, strukturelle Untereinheiten in vielen Naturprodukten mit wichtigen biologischen Aktivitäten4,5. Infolgedessen hat die Konstruktion von Verbindungen mit Stereocontrolled, optisch reinen Bispirocyclic Skelette in den letzten Jahrzehnten große hingewiesen. Eine große Anzahl von Spirocyclic Verbindungen und deren Derivate wurden erfolgreich durch metallorganische Ansätze synthetisiert und Organocatalytic nähert, z. B. asymmetrische Cycloadditions wie 1,3-dipolare Cycloadditions und Diels-Alder Reaktionen6,7,8. Diese Moleküle sind jedoch meist Monospirocyclic Strukturen, während Bispirocyclic Strukturen sind weniger berichtete über und beschränkt sich auf den Bau von Indol-basierten Bispirocycles.
Um mehr strukturell vielfältigen Bispirocyclic Verbindungen zu erhalten, wurde die Vielseitigkeit der Cycloaddition Synthone für die asymmetrische Bauweise der Spirocyclic Zentren erforscht9,10,11. Vor allem mit bifunktionelle Squaramide Organokatalysatoren, Azomethine Ylide12,13,14, z. B. α-imino γ-Lactone und Dipolarophiles, wie z. B. Alkylidene Pyrazolones15,16 ,17, sind in der Lage, eine einfache 1,3-dipolare Cycloaddition konstruieren Bispirocyclic Skelette mit mehreren Stereozentren, so dass sie die perfekte Spirocyclization Synthone (Abbildung 1) zu unterziehen. Nachdem die Optimierung der Struktur des Organocatalyst und Reaktionslösungsmittel, diese Cycloaddition Prozess effizient das gewünschte Produkt mit hohen Erträgen und exzellenten Enantio und Diastereoselectivity bietet. Darüber hinaus zeigt diese Reaktion eine relativ hohe strukturelle Toleranz auf ein breites Spektrum von deutscher Synthone mit unterschiedlichen Funktionsgruppen18. Diese neue Methode bietet einen effizienten Zugriff auf eine Vielzahl von hoch funktionalisierten Drogen wie Verbindungen mit zwei quartären Spirocenters über eine einfache Organocatalytic Cycloaddition, leuchtende Lichter auf seine Anwendung in der strukturellen Vielfalt orientierten die Synthese dieser interessanten Klasse von Verbindungen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die erfolgreiche Vorbereitung der Skelette, Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4′-Pyrazolone] ist eine Reihe von Faktoren abhängig.
Der entscheidende Schritt von diesem Einschrittverfahren asymmetrische Cycloaddition ist die synergistical Aktivierung der α-Arylidiene Pyrazolinone 1a und zyklischen imino Ester 2a durch den bifunktionelle Squaramide Katalysator. Es wird durch die Bildung von mehreren intermolekulare Wasserstoffbrücken zwischen Katalysator…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Die Autoren schätzen die finanzielle Unterstützung durch die National Natural Science Foundation of China (Nr. 21708051, X.C.).
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
References
- Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
- Khan, R. K., et al. Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways. Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).
- Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha’-bis(2-hydroxyarylidene) ketones. Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).
- Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).
- Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae. Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).
- Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).
- Cayuelas, A., et al. Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition. Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).
- Lacharity, J. J., et al. Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly. Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).
- Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center. Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).
- Zhu, G., et al. Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles]. Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).
- Sun, W., et al. Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones. Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).
- Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions. Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).
- Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. 화학. 18 (26), 8042-8046 (2012).
- Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3′-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
- Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals. Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).
- Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4′-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
- Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).
