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의학

Stimolazione del nervo vago come un attrezzo di neurostimolazione Adjunctive nella depressione trattamento-resistente

Published: January 07, 2019
doi:
10.3791/58264
, , , , , , , ,
1Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie,Carl von Ossietzky Universität Oldenburg, 2Universitätsklinikum Bonn AöR, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, 3Universitätsklinik für Neurochirurgie am Evangelischen Krankenhaus Oldenburg,Carl von Ossietzky Universität Oldenburg, 4Klinik für Neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie, Abteilung für medizinische Psychologie, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie,Universitätsklinikum Bonn, 5Psychiatrische und Psychotherapeutische Klinik,Universitätsklinikum Erlangen

Summary

Stimolazione del nervo vago (VNS) ha dimostrata di essere efficace come trattamento dell’aggiunta per la depressione trattamento-resistente (TRD). VNS conduce ad effetti antidepressivi e antisuicidal e miglioramenti della qualità della vita. Questo protocollo offre un passo-passo guida per la gestione e la regolazione di uno stimolatore del nervo vago per il trattamento efficace di TRD.

Abstract

Stimolazione del nervo vago (VNS) è una terapia di neurostimolazione approvato. Lo scopo del metodo è quello di curare i pazienti con depressione terapia-resistente (TRD). VNS esibisce gli effetti antidepressivi e stabilizzanti. Questo metodo è particolarmente utile come trattamento a lungo termine, in cui fino a due terzi dei pazienti rispondere. Lo stimolatore del nervo vago è posizionato sul nervo vago sinistro durante un intervento chirurgico e viene attivato telemetrically da una bacchetta collegata ad un dispositivo computerizzato palmare. Il medico curante può eseguire varie regolazioni dello stimolatore del nervo vago durante le visite in carica (ad esempio, modificando la frequenza di stimolazione o di intensità di stimolazione) per ottenere massimi risultati terapeutici con bassi effetti collaterali. Set-up del dispositivo richiede solitamente diversi mesi. Gli effetti collaterali tipici includono l’infezione della ferita, temporanea salivazione, tosse, paralisi della corde vocali, bradicardia o persino asistolia. Il paziente può interrompere la VNS posizionando un magnete sopra il generatore. L’attuale protocollo descrive consegna dello strumento di stimolazione specifica e metodi per regolare i parametri di ottimizzazione per ottenere le migliori tariffe di remissione in pazienti con TRD.

Introduction

Malattia depressiva principale (MDD) è frequentemente ricorrente o cronica malattia psichiatrica con alta prevalenza1,2 ed è caratterizzata da alterazioni nell’effetto e l’umore. Di fondamentale importanza è l’associazione di MDD con alti tassi di suicidio e mortalità3,4,5,6. Le strategie di trattamento farmacologico includono l’inibizione della ricaptazione di neurotrasmettitore monoammina [ad es., il trattamento con inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI)], l’aumento del litio, o l’incremento di antipsicotici atipici strategie7,8. Oltre al trattamento farmacologico, approcci psicoterapeutici e strategie non invasive supplementari sono usate per trattare MDD8,9,10. Strategie alternative come terapia basati sulla luce, l’esercizio, agopuntura e lo yoga sono state utilizzate con successo anche nel trattamento di MDD8,9,11,12; anche se questi non sono metodi approvati. Tuttavia, fino a 30 – 50% di tutti i pazienti con MDD non realizzare la remissione con opzioni di trattamento attualmente disponibili13. Questo sottotipo di MDD è denominato depressione terapia-resistente (TRD)14,15,16. TRD è definito come il fallimento di due successivi studi di trattamento antidepressivo somministrato a una dose adeguata e per una sufficiente durata17,18,19.

L’alto tasso di TRD pone una sfida nella gestione complessiva dei pazienti con MDD13; così, terapie innovativo Add-on per TRD sono urgentemente necessari. Strumenti di neurostimolazione come terapia electroconvulsive (ECT), la stimolazione transcranica corrente continua (tDCS), stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), stimolazione cerebrale profonda (DBS), terapia magnetica sequestro (MST), elettroterapia cranica ( CES), e stimolazione del nervo vago (VNS) sono strumenti clinicamente disponibile e promettente nel armamentarium psichiatriche per i pazienti con TRD20. VNS è particolarmente utile in TRD e mostre antidepressivo e gli effetti di stabilizzazione di umore. Durante il trattamento a lungo termine (> 12 mesi), fino a due terzi dei pazienti hanno risposto favorevole21,22,23. L’American Psychiatric Association raccomanda l’uso di VNS come opzione di trattamento dopo trattamento quattro fallimenti22.

In questo studio, descriviamo un protocollo per i clinici, che descrivono come utilizzare e configurare lo strumento VNS per il trattamento continuo di TRD. Note aggiuntive sulle componenti hardware sono inclusi per aiutare i lettori a scegliere il prodotto che meglio si adatta alle esigenze del paziente.

Protocol

Il seguente protocollo fornisce un manuale passo-passo per l’utilizzo di VNS nel trattamento continuo di TRD. Il protocollo si basa principalmente sulle esperienze e consigli degli autori da differenti centri psichiatrici in Germania. Il protocollo segue le linee guida del Comitato di etica di ricerca umana della nostra istituzione. 1. pre-operatoria esame Nota: Prima di eseguire la procedura pre-operatoria, i pazienti devono essere valutati per conformità solido e la volontà di partecipare regolarmente (e probabile irregolare) controllo e messa a punto visite dopo l’impianto. In particolare, gli aspetti di conformità dopo impianto richiedono un’attenta considerazione. Controindicazioni Prima dell’impianto, è necessario escludere controindicazioni per la terapia di VNS come suicidalità acuta, tossicodipendenza e documentato e difficile da trattare non-conformità o non-aderenza durante precedenti trattamenti psichiatrici e/o somatici.Nota: Disturbi bipolari e psicotici sintomi depressivi non sono controindicazioni per la terapia di VNS. Esame neurochirurgico Dopo la positiva indicazione psichiatrica e valutazione, consultare i probands valutazione chirurgica per determinare controindicazioni dal punto di vista chirurgico, quindi valutare l’ammissibilità per l’anestesia generale. 2. intervento chirurgico Impianto Amministrare l’anestesia generale endo-tracheale al paziente utilizzando tecniche standard. Utilizzare propofol (4 – 12 mg/kg/h iv) per l’anestesia generale. Aggiungere un farmaco analgesico (ad es., remifentanyl a 1 µ g/kg/min iv) e un rilassante muscolare (ad es., rocuronio a 0,6 mg/kg iv). Posizionare il paziente supino sul tavolo operatorio. Girare la testa leggermente verso destra. Preparare il lato sinistro del collo per l’impianto di piombo supraclavicular e un approccio infraclavicular o ascellari per il generatore. Utilizzare un agente specifico per la preparazione della pelle per evitare l’infezione chirurgica laterale. Strofinare la pelle con una base acquosa iodophor come povidone-iodio (PVP-I). Eseguire un’incisione ascellare seguendo una linea della pelle. Dopo l’emostasi, senza mezzi termini di sezionare il grasso sottocutaneo per liberare la fascia grande pettorale e formano uno spazio per il generatore. Fare un’incisione di pelle obliqua di 4 cm circa a metà strada tra mastoid e clavicola, con il bordo mediale del muscolo sternocleidomastoid al centro. Poi, dividere il muscolo platisma e sezionare la fascia cervicale. Palpare l’arteria carotica per identificare in modo sicuro il corretto compartimento neuro-vascolare. Dopo aver aperto lo strato profondo della fascia cervicale, attentamente ritrarre la carotide e la vena giugulare interna. Il nervo vago può essere trovato tra e sotto i vasi.Nota: A questo punto, continuiamo solitamente la procedura con microscopi di funzionamento. Sezionare il nervo vago longitudinalmente per circa 4-5 cm, attentamente risparmiando tutti i rami ed evitando di danneggiare il vasa nervorum. Portare il piombo in posto da infra – a sovra-clavicular utilizzando il dispositivo di Tunnelier, consentendo l’impianto. Accuratamente avvolgere il tether ancoraggio inferiore del piombo VNS intorno faccia caudale del nervo vago, quindi difficoltà elettrodi di contatto sia positivi che negativi al nervo. Inserire il pin del connettore nel infraclavicularly generatore. Dopo il test (Vedi sotto), fissare il cavo con il tie-downs, facilitando un “ciclo di ricambio”. Questo permette al paziente di muovere la testa senza legare la sonda. Sutura il generatore alla fascia del muscolo grande pettorale.Nota: È importante posizionare gli elettrodi inferiore ai rami del nervo vago per evitare effetti collaterali cardiaci cardiaci. Test di piombo intraoperatoriaNota: È necessario eseguire prima un test intraoperatorio (piombo), che dovrebbe escludere gli effetti collaterali più comuni e gravi. In particolare, asistolia può verificarsi quando la VNS è attivato intraoperatively. Sperimentazione in situ Collegare la programmazione bacchetta della VNS mantenendo la sterilità intraoperatively in situ. Eseguire il test di piombo con un minimo di 10 secondi di stimolazione di 0,5 – 1,0 mA e 25 Hz. Se si verificano senza gravi effetti collaterali cardiaci, procedere al test dell’impedenza. Interpretazione di test di impedenza intraoperatoria Verificare l’impedenza durante la sperimentazione in situ del dispositivo. Controllare ripetutamente.Nota: Alta impedenza (> 1.700-2.000 Ω) indicano scarso contatto fra gli elettrodi elicoidali ed il nervo. Durante questa fase, l’anestesista dovrebbe essere preparato per l’avvenimento di bradicardia o persino asistolia. Impedenza è testato per un massimo di cinque secondi con una corrente di uscita di 2.00-3.00 mA e dovrebbe essere sotto i 100 Ω. Fissaggio degli elettrodi dopo l’impianto Utilizzare un tunnellizzatore per posizionare il piombo stimolatore passando da tasca toracica sottocutanea nell’incisione cervicale. Il filo del tunnel e infine bloccare il loop intorno al nervo per ridurre la probabilità di sloggiare l’elettrodo. Le procedure operative di finitura Creare una curva di sollievo di ceppo per fornire allentamento durante i movimenti del collo. Fissare l’elettrodo virando i suturare nonabsorbable ai possessori di testa in silicone presso la fascia cervicale profonda, nei pressi del muscolo sternocleidomastoid. Fissare la batteria all’elettrodo di piombo e ancorarlo con i suturare nonabsorbable nella fascia. Chiudere le incisioni mediante tecniche standard. 3. post-chirurgico trattamento e dosaggio Scarico Scarico il paziente un giorno dopo l’intervento chirurgico, a seguito di una radiografia per assicurare il regolare posizionamento del dispositivo. VNS dosaggio Iniziare regolari VNS dosaggio 2 settimane dopo l’impianto utilizzando le impostazioni raccomandate per l’elettrostimolazione (mA 1,5-3,0; 500 µs di impulso larghezza; 20 – 30 Hz; 30 s su, 5 min fuori), che deve essere raggiunta gradualmente con 0,25-0,5 mA aumenta a settimana. Avviare il dosaggio (consigliato) a 0,25 mA intervalli come necessario e aumento fino a 2.00-3.00 mA. Maggior parte dei pazienti (> 90%) richiederà di dosaggio non superiore a 2,00 mA. Dosaggio in caso di persistenza dei sintomi depressivi Impostare il tempo di accensione e spegnimento a 30 s su/5 min fuori. Fine di dosaggio quando una risposta di VNS è raggiunto, dopo un massimo di 9 – 12 mesi. Dosaggio delle alternative in caso di mancata risposta o parziale risposta In caso di mancata risposta o parziale risposta, come alternativa per aumentare la corrente di uscita (mA), modificare la frequenza del segnale (Hz) messa a punto (in genere diminuendo da 30 a 20 Hz) o ridurre il tempo di spegnimento per 3 min. Dosaggio in caso di effetti collaterali In caso di effetti collaterali (principalmente laryngopharyngeal disfunzione come raucedine, dispnea e tosse), che tendono ad essere transitori e direttamente collegata con la stimolazione del nervo laringeo inferiore (ricorrente), ridurre il massimo mA ottimizzazione (in genere no inferiore a 0,75 mA) e/o modificare i tempi di accensione e spegnimento.Nota: Un’ulteriore Panoramica del protocollo è fornita nella tabella 2.

Representative Results

Le misure di outcome di efficacia VNS includono solitamente una diminuzione nei sintomi depressivi, misurati da osservatore-rated scale e/o strumenti di valutazione auto-stimata [ad es., la Hamilton Depression Rating Scale, la Montgomery-Asberg Depression Rating La scala o il Beck Depression Inventory (BDI)]6. La prima prova che sistematicamente esaminati VNS in pazienti con episodi depressivi maggiori è stata condotta da Rush et al.24, che hanno utilizzato VNS come una strategia di aumento con una combinazione di 10 settimana trattamento VNS a fianco farmaco normale dei pazienti . Il Punteggio di Hamilton Depression Rating Scale elemento medio basale 28 era 38.0. Quaranta per cento dei pazienti hanno risposto favorevole, mentre il 17% ha mostrato la remissione24. Sackheim et al.25 combinato della coorte di studio iniziale con un ulteriori 30 pazienti che sono stati controllati per dodici settimane. Gli autori hanno osservato un tasso di risposta del 30% e un tasso di remissione del 15%. Schlaepfer e colleghi ha esaminato gli effetti antidepressivi di VNS in uno studio multicentrico europeo aperto e incontrollato. Tassi di risposta e remissione erano 37% e 17%, rispettivamente26. In particolare, nel follow-up a lungo termine, un aumento nei tassi di risposta e di remissione potrebbe essere osservato (Figura 1)23,27,28. In uno studio di sham-controllato, multicentrico, nessuna differenza significativa tra i gruppi attivi e iniezioni sham è stata osservata29. Tuttavia, gli autori hanno effettuato solo dieci settimane di VNS attivo o iniezioni sham. Ancora una volta, osservazioni di follow-up con remissione più elevata e tassi di risposta suggeriscono che il trattamento VNS ha un effetto benefico sulle tempo30,31. Il registro di sistema TRD seguito il decorso clinico ed il risultato per TRD pazienti trattati con e senza adjunctive VNS22. Nello studio osservazionale di depressione unipolare o bipolare, i risultati dei 500 pazienti con VNS e 300 con il trattamento come di consueto (TAU) pazienti sono stati confrontati. I soggetti potevano scegliere tra VNS e TAU al momento dello screening. Del registro di sistema i risultati hanno indicato che il gruppo VNS aggiuntivo ha avuto migliori risultati clinici rispetto al gruppo TAU. Il 5 anno cumulativo tasso di risposta (67,6% rispetto al 40,9%) e tasso di remissione (43,3% rispetto al 25,7%) erano significativamente più alti nel VNS + TAU gruppo che nel TAU-solo gruppo (Figura 2 e Figura 3)22. Inoltre, i risultati in letteratura suggeriscono di tentativi di suicidio in diminuzione, ridotti livelli di ideazione suicidaria e meno ricoveri a causa della depressione in pazienti con VNS rispetto a quelli con la stessa gravità della malattia ma che stanno assumendo farmaci 22,32. Di seguito vi presentiamo tre casi clinici per evidenziare i benefici potenziali, nonché possibili difficoltà di fornire la terapia di VNS ai pazienti con TRD. Una donna di 53 anni con una storia di 20 anni di TRD è riferito al nostro ufficio. Suo trattamento compreso inefficace prove di antidepressivi triciclici, inibitori della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina e trattamenti adjunctive con agenti antipsicotici e ansiolitici. Aveva anche ricevuto una serie di ECT. Anche se inizialmente rimessi suicidalità, rimase depresso e richiesto ulteriore ECT. ECT è stato continuato, ma il suo umore migliore era instabile e non ha provocato una diminuzione significativa in farmaci antidepressivi. Le sue caratteristiche psicopatologiche incluso sentimenti di inutilità, bassa autostima e di una quotidiana mancanza di energia e la motivazione. Lungo corso del paziente di episodi depressivi maggiori associati trattamento-resistente resa un candidato per la terapia di VNS. Il paziente ha subito l’impianto VNS terapia dispositivo da un neurochirurgo durante una procedura di 1,5 h. La VNS è stato controllato per funzionalità al momento dell’inserimento. La stimolazione è stata riattivata durante una visita dell’ufficio entro parecchie settimane. A quel tempo, il paziente ha ricevuto inoltre sertraline (200 mg/giorno). Durante la prima visita di stimolazione, lo stimolatore del nervo vago è stato regolato a 1.00 mA, 25 Hz e 30 s su/5 min fuori. Durante la seconda visita dell’ufficio, il dosaggio è stato aumentato a 1.50 mA e mA gli aumenti sono stati effettuati più di 0.25. Il paziente non ha segnalato alcun effetto collaterale. Entro tre mesi, la corrente era stata titolata fino a una potenza di 1,5 mA, con una frequenza di segnale standard di 30 Hz, impulso larghezza di 500 µs e segnale tempo di 30 s su/5 min fuori. Tuttavia, a quel tempo, il paziente ha avvertito solo piccoli miglioramenti nell’umore e qualità della vita. La BDI ha mostrato una leggera riduzione della depressione. La corrente di uscita è stata fissata a 2.25 mA, e durante le due settimane seguenti, è stato osservato un miglioramento. Abbiamo poi aggiunto al litio ad un dosaggio di 900 mg/giorno per i suoi farmaci e diminuito la VNS fuori tempo per 2 min. Durante i prossimi tre mesi, il paziente descritto un miglioramento del suo stato d’animo e livelli di energia. Il suo segno di somma BDI ha mostrato una remissione (cioè, il paziente non è più soddisfatto i criteri per la depressione principale). Fortunatamente, non ha avuto eventi avversi o effetti collaterali. Il farmaco è stato ridotto alla sertralina (100 mg/giorno). Forse utilizzare il miglioramento più significativo poiché l’adeguamento del dispositivo è stato la riduzione del farmaco. Il paziente ora è effettuato su terapia antidepressiva con sertralina e litio. Le impostazioni del dispositivo non sono state modificate nuovamente. Dopo la registrazione riuscita dello stimolatore del nervo vago, il paziente partecipa ora ogni sei mesi per le visite di controllo. Un paziente cronicamente depresso di 58 anni è riferito al nostro ufficio. Aveva avvertito gli episodi depressivi in corso sin dall’età di 15 anni, che richiedono diversi corsi di ECT. Con ogni ricaduta di depressione grave, ha presentato in una maniera caratteristica, vale a dire con i periodi di non-risposta emotiva, apatia, un viso inespressivo e gli occhi sbarrati. Quando premuto, lei non cura per se stessa, con conseguente scarsa assunzione orale e rapida perdita di peso. Lei anche socialmente svincolata dalla gente e ha rifiutato di prendere il farmaco. Ha ricevuto diverse sessioni di emergenza ECT e ha mostrato una buona risposta. Durante l’ultima sessione di ECT, il paziente ha mostrato ancora il miglioramento notevole. Il suo segno di BDI era 46 prima ECT e 18 in seguito. Tuttavia, ha rifiutato di subire manutenzione ECT. Ha segnalato vivendo grave mal di testa e perdita di memoria dopo ECT. La risposta del paziente lungo ed eccellente di ECT in termini di effetti antidepressivi resa un candidato per la terapia VNS22. Il paziente ha subito l’impianto di dispositivo di terapia VNS. La VNS è stato controllato per funzionalità quando è stato inserito. La stimolazione è stata riattivata durante un ufficio visitare più tardi quel mese. Al momento dell’iniziazione di VNS, il paziente ha ricevuto citalopram (30 mg/giorno) e mirtazapina (60 mg/giorno). Durante questa visita, lo stimolatore del nervo vago è stato regolato a 1.00 mA. Entro cinque mesi, la corrente era stata titolata fino a una potenza di 2 mA, frequenza di segnale standard di 25 Hz, larghezza di impulso di 250 µs e segnale tempo di 30 s su/5 min fuori. Sei mesi dopo l’impianto del dispositivo VNS, il paziente stava prendendo antidepressivi diversi, tra cui il litio e citalopram. Il dispositivo è stato impiantato 13 anni fa. Da allora, i sintomi depressivi del paziente sono rimaste stabili. Lei ha riferito benessere soggettivo e senza effetti collaterali di VNS. Un uomo di 62 anni è riferito al nostro ufficio con una storia di 40 anni di TRD. A causa della gravità della malattia, egli era stato un paziente negli ospedali psichiatrici e aveva fatto parecchi tentativi di suicidio severa. I suoi sintomi depressivi includevano umore malinconico, anedonia, perdita di appetito con perdita di peso consecutivi, diminuzione di energia, disperazione, delirio nichilista e intenzioni suicide. Comorbidità somatica ha consistito di ipotiroidismo controllato e controllato l’epilessia. Il primo sequestro si è verificato dopo un trauma capo chiuso quando aveva 49 anni. Il paziente ha avuto sui sequestri di media 3 all’anno (tonico-clonic) tra suo 49 ° e 53 ° compleanni. Nel corso degli anni precedenti, il paziente aveva ricevuto trattamenti con diverse combinazioni di 2 – 5 antidepressivi (ad es., citalopram, paroxetine, fluvoxamina, imipramina, amitriptilina e venlafaxina a rilascio prolungato) senza completa rimessa. Rimessa non riuscita anche con prove additiva antidepressivo con olanzapina, aripiprazolo e litio. Inoltre ha avuto 19 corsi di ECT (bilaterale e unilaterale) durante il periodo dal 1980 al 2005. L’effetto di ECT è stato per lo più breve durata, come è stato osservato alcun beneficio a lungo termine o sostenuta da ECT. Poi ha subito l’impianto con un dispositivo VNS per TRD nel 2010. In precedenza, i suoi farmaci prescritti (cioè duloxetina, , quetiapina, litio e topiramato) erano immutati. Lo stimolatore del nervo vago è stato controllato per funzionalità al momento dell’inserimento. La stimolazione è stata riattivata durante un ufficio visitare più tardi quel mese. Durante la visita, lo stimolatore del nervo vago è stato registrato a 1,75 mA. Alla seconda visita in carica, il dosaggio è stato aumentato a 2,00 mA. Il paziente ha segnalato senza effetti collaterali. All’interno di 14 settimane, la corrente era stata titolata fino a 2,5 mA con una frequenza di segnale standard di 30 Hz, larghezza di impulso di 500 µs e segnale tempo di 30 s su/5 min fuori. Tuttavia, durante una visita in carica, il paziente ha segnalato una sensazione di globus insolito e raucedine. Sintomi depressivi si è notevolmente migliorati. Il Punteggio di BDI prima dell’impianto era 46, ma solo 15 presso post-l’impianto di 14 settimane. A causa dell’effetto antidepressivo notevole di VNS in questo paziente, abbiamo fatto solo modifiche minori per il setup di VNS. Inoltre, il paziente non ha avuto le convulsioni dopo l’impianto del dispositivo VNS. Durante i seguenti tre visite, che si è verificato più di 2 settimane, abbiamo adattato l’output a 2 mA e segnale frequenza di 40 Hz e adottato uno straordinario tempo di 8 min. Con questa configurazione, si sono verificati effetti collaterali lievi, ma l’effetto antidepressivo ha persistito. In conformità con i desideri del paziente, non abbiamo cambiato le impostazioni del dispositivo. Questi tre pazienti, così come i nostri altri pazienti ricevendo VNS, erano preparati come richiesto affinché le esigenze individuali sono stati risolti entro i primi sei mesi dopo l’impianto del dispositivo. Dopo i primi 6 mesi, gli appuntamenti di follow-up devono essere pianificati dopo 9, 12 e 24 mesi, o quando è necessario un aggiustamento di dosaggio o dispositivo di manutenzione. L’installazione deve essere adattata alla Psicopatologia del paziente, compatibilità, esame psicologico, stato somatico (compresa la storia di effetti collaterali), laboratorio, ECG e (se necessario) risultati di imaging. Figura 1: sviluppo della severità di depressione (p < 0,001) nell'ambito del trattamento VNS rispetto al basale (prima di stimolazione di VNS). La severità della depressione è codificata come: 0 non = nessuna depressione, 1 = depressione lieve, 2 = depressione moderata e 3 = grave depressione. Trattamento varia tra 200 e 3 mesi (media 104,9 mesi). Questa figura è stata modificata da Muller et al (2017)23 con autorizzazione. La dimensione del campione era 18 (6 femmina, maschio 12; età 54 Media). Hamilton Depression Rating Scale punteggi grezzi sono stati tradotti in una classificazione ordinale della severità di depressione. Differenze nella severità di depressione (pre- e post-trattamento) sono state confrontate usando un campione accoppiato t-test. Coefficiente di correlazione di prodotto-momento di Pearson è stato computato per valutare la relazione tra i parametri di stimolazione di VNS e severità di depressione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Figura 2: tasso di risposta di prima volta dopo 5 anni basato sulla scala di valutazione di Montgomery-Asberg depressione (MADRS). Questa figura è stata modificata con il permesso di Aaronson et al.22. Un totale di 765 pazienti (489 nel gruppo VNS) e 276 del gruppo TAU è stato incluso nelle analisi di efficacia. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Figura 3: tasso di remissione prima volta basato su MADRS (≤ 9). Questa figura è stata modificata con autorizzazione22. Un totale di 765 pazienti (489 nel gruppo VNS) e 276 del gruppo TAU è stato incluso nelle analisi di efficacia. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Evento avverso, n (%) Anno 1 (N = 700) Anno 2 (N = 344) Alterazione della voce 485 (69.29) 179 (52.03) Dispnea 211 (30,14) 71 (20,64) Dolore 199 (28,43) 41 (11,92) Aumento della tosse 185 (26,43) 47 (13,66) Dolore di incisione 181 (25,86) 15 (4,36) Parestesia 159 (22,71) 39 (11.34) Mal di testa 153 (21,86) 29 (8,43) Dolore al collo 139 (19,86) 55 (15.99) Faringite 122 (17,43) 25 (7,27) Depressione 121 (17,29) 46 (13,37) Disfagia 115 (16,43) 32 (9.30) Reazione al sito di incisione 113 (16,14) 15 (4,36) Nausea 107 (15,29) 12 (3,49) Dolore al sito di dispositivo 98 (14.00) 11 (3.20) Ipertonia 92 (13,14) 31 (9,01) Reazione di dispositivo-sito 82 (11,71) 27 (7.85) Insonnia 75 (10,71) 22 (6.40) Tabella 1: [N (%)] gli eventi avversi segnalati durante gli anni primi e la secondo sul trattamento VNS. Questa tabella è stata modificata con il permesso di Berry et al.33. Parametro Unità Gamma Intervallo target Massimo dosaggio terapeutico Nota Corrente di uscita Milliampere (mA) 0 – 3,50 1.0 – 2.0 2.5 Gradualmente aumentare dopo il primo dosaggio test (test di piombo), 0,25 ogni due settimane (se tollerato) Frequenza del segnale Hertz (Hz) 1 – 30 20 20-30 Modulazione gamma di 20-30 Hz (per antidepressiva modalità d’azione) Larghezza di impulso Microsecondi (µs) 130 – 1000 250 500 Segnale in tempo Secondi (s) 7 – 60 30 60 Diminuire quando si verificano effetti collaterali Segnale Off-Time Minuti (min) 0,2 – 180 5 180 Aumentare quando si verificano effetti collaterali Tabella 2: Dosaggio raccomandazione per VNS. Modalità normale stimolazione: stimolazione 24 ore al giorno e 7 giorni alla settimana. Dosaggio è ottimizzato per effetto terapeutico e/o di tollerabilità.

Discussion

VNS è uno strumento di neurostimolazione per depressione cronica e TRD in pazienti di 18 anni o più vecchi che non rispondono ad altri trattamenti antidepressivi. VNS è stato approvato per uso in Unione europea e gli Stati Uniti22. VNS ha dimostrato di essere efficace come trattamento adjunctive TRD22; Inoltre, ha effetti antisuicidal e migliora la qualità della vita22.

In questo articolo, presentiamo un protocollo e altre informazioni per aiutare i clinici ad attuare correttamente VNS in pazienti con TRD. Lo psichiatra cura è responsabile per il dosaggio ottimale dello stimolatore del nervo vago e per considerare tutti gli aspetti della terapia, tra cui la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di VNS in pazienti con TRD.

VNS richiede un generatore di impulsi impiantabili, che viene inserito chirurgicamente sotto la pelle del torace, come descritto nel protocollo. Il generatore di impulsi VNS terapia per il trattamento della depressione viene inserito per via sottocutanea nella parete sinistra del petto. Cura della ferita standard è consigliata durante la prima settimana dopo la procedura34,35. La stimolazione ripetuta del nervo vago invia impulsi dal sistema nervoso periferico, dove l’elettrodo è posizionato al cervello. L’elettrodo negativo genera potenziali d’azione che viaggiano afferently via fibre sensoriali, mentre efferently itinerante potenziali di azione per lo più sono bloccati dall’elettrodo positivo. Sbloccati i potenziali di azione può causare effetti indesiderati. 36si consiglia una distanza di circa otto millimetri fra gli elettrodi positivi e negativi.

Si consiglia di non per utilizzare il nervo vago di destra a causa del rischio di grave bradicardia e aritmie. Al contrario, tali effetti collaterali non sono stati segnalati quando il nervo vago di sinistra è stato utilizzato; Tuttavia, molti pazienti hanno avuti gli impianti di destra-parteggiato con buoni risultati. Impianto chirurgico avviene mediante chirurgia minore (principalmente neurochirurgico)37,38. Le complicazioni più frequenti acute dell’impianto stimolatore del nervo vago includono temporaneo salivazione, tosse, paralisi delle corde vocali e debolezza facciale inferiore. Bradicardia si verifica raramente e l’asistolia si verifica molto raramente. Il rischio per infezione presso il sito VNS può essere approssimato per essere compreso tra 1,1 e 3,9%36.

Per quanto riguarda gli effetti avversi psichiatrici, il tasso dell’interruttore indotta da stimolazione di mania o ipomania nelle prove VNS era basso (cioè, < 0.01% ad un anno), e quei sintomi diminuita dopo aver modificato i parametri di stimolazione29. Gli effetti collaterali sono generalmente reversibili37,39. Gli eventi avversi segnalati durante gli anni primi e la secondo sulla terapia VNS sono riassunti nella tabella 133.

Durante l’intervento chirurgico, lo stimolatore del nervo vago è regolarmente acceso a 0.5 mA per controllare se il dispositivo sta funzionando correttamente e per evitare effetti collaterali quali asistolia. Dopo che è stata verificata la funzionalità, il dispositivo si disattiva nuovamente. Almeno due settimane (a seconda i potenziali effetti collaterali di tuning la VNS) dopo che il dispositivo è stato impiantato, lo stimolatore del nervo vago viene nuovamente acceso. Modalità normale stimolazione viene applicata 24 h al giorno.

L’ampiezza di stimolazione è ottimizzato per quanto riguarda l’effetto terapeutico e/o la tollerabilità. Il dispositivo è azionato telemetrically da una bacchetta collegata a un dispositivo computerizzato palmare durante le visite in ufficio psichiatriche. In generale, la dose (cioè, l’ampiezza) è impostato su un livello che il paziente può tollerare (Vedi tabella 2). Regolazione dei parametri di trattamento, compresa la corrente di uscita, frequenza del segnale, larghezza di impulso, segnale in tempo e segnale fuori tempo, modo non invasivo viene eseguita utilizzando l’interfaccia esterna. D’importanza, il paziente può interrompere la stimolazione di VNS posizionando un magnete sopra il generatore. Dopo il magnete viene allontanato, il generatore viene riavviato in modalità normale stimolazione. La corrente in modalità normale uscita può essere aumentata a una gamma terapeutica nel minor tempo tollerabile. Consigliate le visite più frequenti (circa 1 o 2 visite a settimana) all’inizio della stimolazione. Solitamente, la stimolazione è aumentata di 0,25 mA a visitare. Tuttavia, più 0,25 mA aumenti possono essere fatte in una singola visita per raggiungere più rapidamente la gamma terapeutica. Tuttavia, è essenziale per garantire la tolleranza del paziente prima di eseguire ulteriori regolazioni. La gamma terapeutica è di solito tra 1.0 e 2.0 mA. In alcuni pazienti, è necessario utilizzare correnti di uscita superiore per ricevere ulteriore efficacia. L’effetto di VNS è basato su meccanismi distinti ed è relativo all’anatomia del nervo vago.

Il nervo vago ha connessioni anatomiche, compresi quelli per i solitari tractus nucleo, locus ceruleus, nuclei del raphe, amigdala, ipotalamo e di corteccia orbitofrontal40. VNS può aumentare l’attività metabolica nei nuclei principali con produzione di serotonina e noradrenalina, con conseguente concentrazioni di neurotrasmettitore aumentata nel CSF41,42. Pertanto, la modalità di azione di VNS funziona analogamente agli antidepressivi più.

Gli studi di neuroimaging hanno dimostrato che attività nel talamo e nella corteccia dei pazienti depressi viene modificato tramite la terapia di VNS. Attività modificate nelle cortecce prefrontale ventromediale e orbitale è stato anche registrato43,44. Diversi studi di formazione immagine hanno suggerito che la terapia di VNS è associata con diminuzione dell’attività metabolica nel giusto emisfero e attività metabolica aumentata nell’emisfero sinistro, attenuando così lo squilibrio emisferico in pazienti depressivi40 ,45,46,47. Afferenze vagali esprimono recettori di IL-1 β che trasmettono segnali infiammatori all’ipotalamo, che conduce ad un rilascio di ormoni adreno-corticotrophin ipofisi. Questa via inoltre stimola il rilascio di glucocorticoidi dalle ghiandole surrenali via una diminuzione nei processi di infiammazione periferica. Nel ciclo riflesso vaso-vagale-infiammatoria, afferenze vagali attivare efferenze vagale, che rilasciano acetilcolina (ACh) all’estremità distale del nervo vago, inibendo il rilascio di citochine pro-infiammatorie come TNFα48. In sintesi, la maggiore disponibilità di serotonina e noradrenalina, simile al meccanismo di farmaco antidepressivo49potrebbero riguardare gli effetti antidepressivi di breve e medio termine di VNS. VNS a lungo termine ha effetti diversi rispetto a breve termine VNS. Gli effetti antidepressivi a lungo termine di VNS possono essere legati alla mitigazione dello squilibrio interemisferica associato alla depressione (vale a dire., inibizione di destra-parteggiato ed attivazione di sinistra-parteggiato)45. Inoltre, VNS può ridurre l’infiammazione che contribuisce alla depressione50, anche se non tutti i meccanismi di azione di VNS completamente sono capiti ancora. Gli effetti sono pensati per essere graduale e recitazione con latenza; di conseguenza, VNS di solito non è indicato per il sollievo dei sintomi depressivi acuti32.

Fino al 60% dei pazienti con TRD mostrano riduzione nel loro sintomi depressivi22,23,49,51,52. Follow-up a lungo termine indicano anche un minor numero di tentativi di suicidio e livelli inferiori di ideazioni suicide e pensieri. Inoltre documentato sono meno ospedalizzazioni nei pazienti trattati con VNS oltre alla farmacoterapia rispetto ai pazienti con lo stesso livello di severità di sintomo di depressione che stavano solo prendendo farmaci22,29, 53.

Antidepressivo e ricaduta effetti di prevenzione possono essere osservati anche dopo un follow-up a lungo termine di 5 anni22,23. Recentemente, in un ampio campione di pazienti con TRD, Aaronson e colleghi hanno dimostrato significativamente più alti tassi di risposta cumulativa di 5 anni e significativamente più alti tassi della remissione in pazienti trattati con VNS rispetto ai pazienti che sono stati solo TAU22. Il gruppo migliore-rispondono ha consistito dei pazienti con una storia di buone risposte a ECT prima di ricevere VNS22. Il numero di necessari per trattare (NNT) per VNS varia da 4 a 10. Dato l’alto livello di resistenza al trattamento in questa popolazione di pazienti, il NNT rimane clinicamente significativa32.

Di conseguenza, i risultati a lungo termine di VNS sono distintamente promettenti, suggerendo che VNS potrebbe essere particolarmente utile per i pazienti con depressione cronica per i quali la resistenza al trattamento è una sfida20. Così, dopo circa 3-6 mesi di terapia di VNS, risultati di trattamento possono essere preveduti.

La definizione comune di TRD è guasto di trattamento di almeno due antidepressivi17,18,19. Tuttavia, la maggior parte delle pazienti con TRD che sono trattati con VNS hanno subito più di due prove di trattamento del farmaco antidepressivo prima periferica l’impianto22. Ad esempio, nello studio longitudinale di Aaranson 22, et al (2017) dei pazienti trattati con VNS hanno fallito una media di 8 trattamenti. I risultati suggeriscono che VNS potrebbe anche essere particolarmente utile negli stati molto più pesanti di TRD. La terapia antidepressiva di VNS si basa soprattutto sulle modifiche per la corrente in uscita e frequenza del segnale. Modificare le impostazioni di accensione/spegnimento parametri di tempo di solito porta ad una riduzione degli effetti collaterali.

Simile a TRD, VNS è stata valutata per il suo possibile utilizzo per altre malattie psichiatriche, come bipolare disturbo depressivo maggiore, morbo di Alzheimer, schizofrenia, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo di panico, disturbo post-traumatico da stress, disordine bipolare rapid-ciclismo trattamento-resistente, fibromialgia e la sindrome di Prader-Willi54. L’efficacia di VNS per disturbi affettivi è stata chiaramente dimostrata20,22,23,54; Tuttavia, per altre condizioni psichiatriche, ci non sono ancora stati rapporti di alcun effetto o solo dati preliminari sull’efficacia54. Così, nessuna conclusione definitiva circa l’efficacia di VNS in queste indicazioni psichiatriche possa essere fatte attualmente. Tuttavia, ci possono essere potenziali per futuri approcci terapeutici54. Inoltre, VNS non è solo nel armamentarium psichiatriche, come è un comune metodo di trattamento per l’epilessia trattamento-refrattario55. Nei pazienti di epilessia, i parametri di stimolazione dello stimolatore del nervo vago sono simili alle impostazioni in pazienti con TRD.

Inizialmente, miglioramento dell’umore nei pazienti di epilessia con VNS ha portato alla conclusione che VNS potrebbe anche essere utile nei disordini affettivi32. VNS è stata valutata anche per il trattamento dell’acufene56, di malattie intestinali infiammatorie57, insufficienza cardiaca58, artrite reumatoide59e molte altre condizioni. Sebbene i dati preliminari sono promettenti, future valutazioni sono necessarie per comprendere i meccanismi possibili e potenziale terapeutico in varie malattie e condizioni cliniche.

Tuttavia, circa un terzo dei pazienti con TRD non rispondono adeguatamente a VNS23. Inoltre, gli effetti collaterali di cui sopra di VNS può limitare la sua azione terapeutica e32. Tuttavia, in caso di risposta insufficiente o effetti collaterali intollerabili, i clinici possono modificare l’impostazione dello stimolatore del nervo vago. Messa a punto dello stimolatore del nervo vago offre varie possibilità di generare risposte desiderabili per diverse condizioni mediche. Prospettive future per migliorare l’efficacia VNS e ridurre gli effetti collaterali, ad esempio includendo aumentando la durata della batteria, accorciando il tempo di risposta, stimolazione transcutanea e identificazione dei fattori prognostici per le preziose risposte, dovrebbero essere ulteriormente studiato.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Questo studio è stato sostenuto finanziariamente da LivaNova, Inc.

Materials

VNS Therapy AspireSR Model 106 Generator LivaNova Inc. Primary DI Number: 05425025750061 Implantable Pulse Generator
VNS Therapy Programming Wand Model 2000 LivaNova Inc. Primary DI Number: 05425025750177 Programming Wand
VNS Therapy Demipulse Model 103 Generator LivaNova Inc. Primary DI Number: 05425025750030 Implantable Pulse Generator
Cyberonics Tunneler Model 402  LivaNova Inc. Primary DI Number: 05425025750238 Tunneler
VNS Therapy Model 502 Accessory Pack LivaNova Inc. Primary DI Number: 05425025750245 VNS Therapy Accessory Pack 
VNS Therapy Model 302 Lead LivaNova Inc. Primary DI Number: 05425025750108 Implantable Bipolar Lead
Propofol Merck CAS Number: 2078-54-8 [(CH3)2CH]2C6H3OH
Remifentanyl Merck CAS Number: 132539-07-2 C20H28N2O5 · HCl
Rocoronium bromide Merck CAS Number: 119302-91-9 C32H53BrN2O4
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Moeller, S., Lücke, C., Heinen, C., Bewernick, B. H., Aydin, M., Lam, A. P., Grömer, T. W., Philipsen, A., Müller, H. H. Vagus Nerve Stimulation As an Adjunctive Neurostimulation Tool in Treatment-resistant Depression. J. Vis. Exp. (143), e58264, doi:10.3791/58264 (2019).
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