Uma bateria de testes informatizados para estudar os efeitos farmacodinâmicos no sistema nervoso Central de drogas colinérgicas em fase inicial de desenvolvimento de drogas
Summary
Uma validado bateria informatizada de testes neuropsicológicos e neurofisiológicos é usada para estudar os efeitos farmacodinâmicos no sistema nervoso central de drogas recentemente desenvolvidos na fase inicial de desenvolvimento. Para demonstrar a bateria de testes, são descritos os efeitos agudos de mecamylamine e a reversão destes efeitos por duas drogas do agonista.
Abstract
Investigar os potenciais efeitos farmacodinâmicos em uma fase inicial de pesquisa de drogas do sistema nervoso central (SNC) pode fornecer informações valiosas para o desenvolvimento de novos compostos. Uma bateria completamente validada e informatizada de testes neuropsicológicos e neurofisiológicos mostrou ser sensível para detectar efeitos induzido de vários compostos novos e existentes. A bateria de testes abrange os principais domínios de CNS, que têm sido mostrados para responder aos efeitos da droga e podem ser administrados repetidamente após a administração de drogas para caracterizar o perfil de concentração-efeito de uma droga.
Os testes padrão na bateria são movimentos oculares sacádicos, o movimento suave da perseguição ocular, a Bowdle escala analógica visual (VAS), o Bond e Lader VAS, balanço do corpo, controle adaptativo, aprendizagem verbal visual e Eletroencefalografia quantitativa (qEEG). No entanto, a bateria de testes é adaptável em natureza, o que significa que pode ser composta e ajustado com vontade de investigar classes de drogas específicas, ou até mesmo específicos receptores de testes.
Mostrar os efeitos de novos medicamentos colinérgicos, projetados para ter um resultado pro-cognitiva tem sido difícil. O modelo de desafio farmacológico é uma ferramenta para início à prova-de-farmacologia. Aqui, uma droga comercializada é usada para induzir sintomas de doença, como temporários e reversíveis em indivíduos saudáveis, através de um mecanismo farmacológico relacionados à doença é direcionado como indicação para o novo composto. A bateria de teste foi implementada para investigar o potencial de mecamylamine de antagonista do receptor nicotínico para ser usado como um modelo de desafio para a disfunção colinérgico, como visto em doenças neurodegenerativas.
Um agravamento das pontuações de forma dose-dependente sobre o teste de aprendizagem verbal visual (VVLT; um teste de habilidades de aprendizagem e memória) e o teste de rastreamento adaptativo (uma medida de controle visuomotoras e excitação), em particular, mostrou que a bateria de teste é sensível para mostrar o efeito farmacodinâmico agudo após a administração de drogas anticolinérgicas.
Introduction
Com a expectativa de vida humana também aumento constante ao longo do último século, a prevalência e incidência de doenças do cérebro do envelhecimento, tais como demência e outros processos neurodegenerativas, crescer. Em paralelo, o desenvolvimento de novas drogas para tratar estas doenças, portanto, está se expandindo. No entanto, muitos novos medicamentos destinados a ser ativo no SNC falharem chegar ao mercado devido à falta de efeitos centrais ou efeitos colaterais indesejados em fases posteriores do desenvolvimento de drogas1. Na fase tradicional 1 estudos os objectivos são obter informação sobre a farmacocinética, ou seja, o efeito que o corpo humano tem sobre a droga (por exemplo, metabolismo), bem como a segurança e tolerabilidade da nova droga. Início prova do efeito farmacodinâmico (o efeito que a droga tem sobre o corpo), no entanto, pode ser ainda mais importante nas decisões sobre a avançar no desenvolvimento clínico de um novo composto e pode ajudar a evitar decisões errôneas com consequências no mais tarde fases do processo de desenvolvimento2.
Nas últimas duas décadas, o centro para pesquisa de drogas humana (CHDR) desenvolveu-se uma bateria de testes informatizados das medições neurofisiológicas e neuropsicológicos sensíveis aos efeitos do CNS de drogas. Esta bateria de teste é usada várias vezes ao longo do dia para medir efeitos farmacodinâmicos de um novo composto. Assim, fornece evidências da capacidade da droga para ter o efeito desejado, para penetrar a barreira hemato – encefálica e entrar no cérebro, ou a falta de um3. Também, os resultados de teste de bateria poderiam fornecer informações sobre o mecanismo de ação de um composto como os testes individuais correspondem a domínios específicos de drogas-responsivo CNS. Por exemplo, se os efeitos da nova droga são vistos no labirinto aprendendo o teste, que é um teste para a memória de trabalho visuo, isso poderia indicar que a droga atua nos receptores em partes do cérebro envolvida na memória de trabalho visuo. Além disso, a bateria de teste é utilizada para triagem de efeitos colaterais de CNS para compostos que não são projetados para trabalhar no SNC, e onde a ativação do CNS precisa ser descartada.
A bateria de testes é composta por um grande número de testes cognitivos e neurofisiológicos que foram mostrados para ser sensível para detectar os efeitos farmacodinâmicos da CNS ativo drogas3,4,5,6. A bateria de testes do núcleo é composto por seis domínios neuropsicológicos: funcionamento executivo, atenção, memória, capacidade de funcionamento ou coordenação, coordenação motora e efeitos subjetivos da droga. Os testes principais são: olho sacádicos movimento7, suave perseguição olho movimento8, o Bowdle VAS9, o Bond e Lader VAS10, balanço do corpo, rastreamento adaptativo11, aprendizagem verbal visual12e qEEG, que cobrir os principais domínios cognitivos e neurofisiológicos mencionados anteriormente. Estes testes foram mostrados para ser capaz de medir as mudanças nas funções de CNS como resultado da administração de vários tipos e classes de drogas (veja abaixo). A bateria pode ser administrada repetidamente (até 12 vezes após a administração de drogas) devido ao tempo de 30 minutos de administração total, que é essencial para caracterizar o perfil de concentração-efeito de uma droga. A bateria de testes pode ser expandida e ajustada com diferentes testes, vontade de investigar classes de drogas específicas, ou receptores específicos mesmo. A bateria de testes foi validada em uma vasta gama de drogas atuando em diferentes sistemas de CNS (por exemplo, benzodiazepínicos, antipsicóticos, etanol e canábis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) para ser capaz de provar confiantemente efeitos CNS relacionada com a droga.
Enquanto outros computadorizado baterias de teste existem (descrito por exemplo em Egerhazi et al . 22 e Underwood et al 23) e são amplamente utilizados em ensaios clínicos, a bateria de teste descrita neste documento destaca-se como não só inclui testes neuropsicológicos, como o VVLT e o Pedro Vieira, mas também neurofisiológicas medições (por exemplo, EEG, movimento dos olhos testes), combinando assim diferentes aspectos do cérebro funcionando em um teste bateria e melhor, refletindo a natureza multimodal do comportamento cognitivo. Além disso, como a bateria de testes é informatizada, os resultados do teste são gerados eletronicamente. Isso resulta em valores de resultado que são as mesmas quando usado em diferentes estudos pela equipe de pesquisa diferentes, permitindo a padronização dos resultados, bem como valores que são menos sujeita a erros em relação ao marcar à mão. Os arquivos de resultado podem ser facilmente carregados em sistemas de banco de dados eletrônico e podem ser usados para gerar relatórios intercalares dos efeitos farmacodinâmicos de novas drogas dentro de um dia.
Há pelo menos uma classe de drogas onde início prova do efeito farmacológico no cérebro tem sido difícil; as drogas colinérgicas (pro). Acetilcolina é um dos principais neurotransmissores do SNC e foi mostrada para jogar um papel chave na cognição, especificamente em processos como aprendizagem e memória de24,25. Por conseguinte, disfunção colinérgico é indicada para fundamentam processos neurodegenerativas como a doença de Alzheimer26. Novos compostos concebidos para melhorar o funcionamento cognitivo, como agonistas específicos de receptores muscarínicos e nicotínicos, estão entrando de estudos clínicos.
Como estudos de fase inicial são geralmente realizados em indivíduos saudáveis, muitas vezes jovens que cognitivamente executam em um nível normal, é difícil estudar ou mesmo mostrar a prova dos efeitos farmacodinâmicos de um novo medicamento destinado a tratar de declínio cognitivo em pacientes com uma doença de o cérebro.
O nosso grupo, portanto, desenvolveu uma ferramenta que pode ser usada para demonstrar a prova inicial da farmacologia de uma nova droga: o modelo de desafio farmacológico. Uma droga já aprovada e comercializada é usada para induzir sintomas de doença, como temporários e reversíveis em indivíduos saudáveis, através de um mecanismo farmacológico relacionados à doença é direcionado como indicação para o novo composto. Na maioria dos casos, este efeito é um efeito colateral indesejado da droga, resultantes da ativação dos receptores em um local diferente no corpo humano em comparação com o local onde a droga destina-se a trabalhar. Por exemplo, a escopolamina de antagonista de receptor de acetilcolina muscarínicos é usada para o tratamento de náuseas e vômitos devido à doença de movimento. Efeitos colaterais resultantes de antagonizar os receptores de acetilcolina muscarínicos no cérebro são os efeitos anticognitivos como atenção reduzida e memória, assemelhando-se a défices vistos na doença de Alzheimer,27.
Desde que a escopolamina é usada como um modelo de desafio de acetilcolina muscarínicos para induzir, como Alzheimer, ainda provisória, efeito cognitivo em indivíduos saudáveis27, CHDR tem desenvolvido e validado um modelo de desafio farmacológico com mecamylamine. Mecamylamine é um não-competitiva nicotínicos de acetilcolina receptor antagonista28 que resulta em disfunção colinérgico, isto é, transitórios déficits cognitivos, em homens jovens saudáveis29,30.
O acima mencionado teste computadorizado bateria tem sido usada para investigar o potencial de diferentes doses de mecamylamine para mostrar efeitos sobre os testes neurofisiológicos e cognitivos. A expectativa era que com o aumento da dose, os efeitos sobre os diferentes testes também aumentaria. Posteriormente estes efeitos foram relacionados com as concentrações plasmáticas da droga, resultando na plasma concentração-efeitos (farmacocinética farmacodinâmica) relação de mecamylamine29.
Os testes incorporados na concepção deste estudo foram escolhidos com base nos efeitos esperados, conhecidos desde a literatura e o farmacológico mecanismo de ação da mecamylamine sobre os receptores nicotínicos:
Teste de rastreamento adaptativo:
Essa é uma tarefa de controle de busca, para a medição da capacidade coordenação e atenção sustentada. Um círculo de dimensões conhecidas se move aleatoriamente sobre uma tela. O assunto deve tentar manter um ponto dentro do círculo em movimento, operando um joystick. Se este esforço for bem-sucedida, aumenta a velocidade do círculo em movimento. Por outro lado, a velocidade diminui se a cobaia não pode manter o ponto dentro do círculo. Em contraste com os métodos de rastreamento não adaptativo, isto leva a um desafio constante e individualmente adaptado ao longo do processo. O teste de rastreamento adaptativo utilizado foi desenvolvido por Hobbs & Strutt, de acordo com as especificações da Borland e Nicholson11.
Exercício suave e testes de movimentos sacádicos olho:
O uso de um computador para medição dos movimentos oculares sacádicos e suave perseguição foi originalmente descrito por Baloh et al 7e para exercício suave por Bittencourt et al . 8e tem sido extensivamente validado no CHDR por Van Steveninck et al 19 , 20 , 21 o assunto é necessário seguir uma fonte de luz com os olhos, que se move horizontalmente na tela a distância de 58 cm. A fonte de luz move-se continuamente para medição de exercício suave e salta de um lado para o outro para a medição dos movimentos oculares sacádicos.
Pedro Vieira:
Avaliação de sentimentos subjetivos de alerta, humor e tranquilidade foi realizada usando um conjunto de 16 linhas analógicas visuais conforme descrito por Norris (1971) e Bond e Lader10. Visuais analógicas escores dependem a capacidade dos sujeitos de semi quantificar um estado subjetivo. Visuais analógicas linhas consistem em segmentos de linha de 10 cm. O tema é apresentado com 16 linhas, 1 de cada vez, na tela do computador. Nas duas extremidades da linha, opondo-se duas palavras que representam os Estados mentais (por exemplo, feliz, triste, tenso – descontraído) são apresentados. Assuntos colocar uma marca um ponto na linha que melhor representa seu estado subjetivo correspondente à condição testada. O resultado é uma distância (mm) calculada a partir da marca na linha.
Balanço do corpo:
Proveniente de um potenciômetro, que é incorporado ao computador de bateria de teste, uma sequência de caracteres é usada para medir a estabilidade postural em um único plano, enquanto o assunto fica ainda com os olhos fechados (descrito em Domingos et al. 12).
VVLT:
A VVLT é uma palavra aprendizagem e memória teste, descrito mais detalhadamente de Haas et al 12 temas são apresentados com uma série de 30 palavras, um por um na tela do computador. As palavras devem ser pronunciadas e lembrado. Há três ensaios de retirada imediata, um adiado julgamento de recordação livre (ou seja, sem a apresentação das palavras depois de aproximadamente 20 min) e um processo de reconhecimento.
Categoria fármaco-EEG:
Para o padrão fármaco-EEG, eletrodos são limitados para os contatos sagital (Fz, Cz, Pz e Oz), dois eletrodos para gravação de movimentos oculares (canthi exterior) e um eléctrodo de terra colocado 2 cm acima do nasion. Alterações na amplitude das seguintes bandas de frequências são quantificadas pela análise de espectro (ou seja, transformação rápida de Fourier): ß-banda (13.5-35 Hz), γ-banda (48,9-35 Hz), α-banda (7,5-13,5 Hz) e θ- e δ-bandas (7,5 Hz ou menos).
Protocol
Representative Results
Discussion
Prova de efeito farmacodinâmico é chave no desenvolvimento de drogas numa fase inicial, como ele garante que o próximo passo da introdução de uma nova droga em um número maior de pacientes34. No caso de drogas, desenvolvidas para ser ativo no SNC é especialmente importante para mostrar os efeitos que indicam penetração da barreira hemato – encefálica35. Apesar de uma punção lombar, após um sujeito recebeu a droga é frequentemente escolhida como um proxy para a penetração da barreira hemato – encefálica, é uma técnica invasiva e onerosa, e além disso, a presença da droga no líquido cefalorraquidiano (CSF) não é igual a ativação da droga por ligação a seu alvo (s) no cérebro.
Fase I estudos tradicionalmente são estudos de dados intensivos, com várias séries de avaliações em sucessão fechar, para caracterizar o perfil farmacocinético e farmacodinâmico de uma nova droga. Drogas que funcionam no SNC são susceptíveis de afectar mais de um domínio neuropsicológico e/ou neurofisiológico, como diferentes receptores só muitas vezes não estão localizados em uma região do cérebro único. Os receptores nicotínicos principais envolvido na cognição estão localizados no pré-frontal, motor e córtices entorhinal e com menor densidade, no cingulado e temporal do córtex, tálamo e gânglios basais36. Além disso, uma região do cérebro único muitas vezes está ligada a vários outros cérebro regiões37.
Portanto, o núcleo de bateria de teste computadorizado consiste de um conjunto de testes sensíveis, que pode ser alterada a composição (ou seja, testes podem ser adicionados ou removidos da bateria) com base nos efeitos esperados do CNS, para maximizar a chance de resultados positivos. Essa flexibilidade permite que a bateria de ser apropriado para uso em estudos com diferentes tipos de drogas, mas também em diferentes populações. Por exemplo, em um estudo a investigar uma nova droga em um pequeno grupo de 24 pacientes com a doença de Huntington (uma doença neurodegenerativa do movimento), a bateria de testes de núcleo foi atualizada para incluir um teste de habilidade motora fina (o dedo tocando teste, onde em 5 consecutivos ensaios de 10 s a cada, a barra de espaço precisa ser aproveitado com o dedo indicador da mão dominante tão rapidamente quanto possível), como uma das características da doença de Huntington são perturbações na habilidade motora fina38. Medição de habilidades motoras finas não está incluída na bateria de testes do núcleo, mas é de importância para estudar possíveis alterações no motor funcionamento na doença de Huntington. No entanto, os testes de núcleo têm permaneceu relativamente estáveis ao longo do tempo, indicando a sensibilidade da bateria para efeitos de um grande número de drogas.
O número de testes na bateria deve ser mantido conciso para permitir vários testes seguintes FDA, onde sessões de teste devem ser planejadas de tal forma que o perfil farmacocinético (presumido) de uma droga é seguido de perto. Isto irá resultar em informações sobre efeitos farmacodinâmicos coincidindo com processos farmacocinéticos como absorção, concentração de pico e eliminação da droga, informações que poderiam ser combinadas em um modelo de farmacocinética farmacodinâmica, que foi também desenvolveu para o protocolo descrito neste papel de29.
Em alguns casos, o mecanismo exato de ação de um composto experimental não é ainda totalmente compreendido em estudos em animais. Nas últimas duas décadas, utilizaram-se os testes de núcleo da bateria informatizada para caracterizar o perfil dos efeitos de um grande número de diferentes drogas experimentais, mas também registrados, do qual é conhecido o mecanismo de ação. Isto resultou em um banco de dados de perfis específicos de drogas, para drogas diferentes com o mesmo mecanismo de ação, perfis de bateria de teste comparável observed3. Isso permite que para o perfil de uma nova droga para ser comparado com os perfis dos compostos dos quais é conhecido o mecanismo de ação, e se encontra-se uma semelhança isto poderia dar insights sobre o mecanismo de ação do composto experimental. O fato de que teste comparável perfis foram identificados por diferentes compostos com um mecanismo de acção semelhante fornece prova forte para a sensibilidade dos testes núcleo da bateria teste de efeitos de drogas do CNS.
O potencial de repetibilidade durante um curto período de tempo após a administração droga é vital para o sucesso de uma bateria como a bateria de testes informatizados descrita neste documento. O CNS no entanto é influenciada por fatores endógenos e exógenos, alterando, assim, teste de desempenho39 de um assunto. Isto ressalta a importância da padronização das condições do ambiente de teste, juntamente com outros fatores específicos do assunto. As condições exatas para ser mantida durante a execução dos testes devem ser especificadas no protocolo de estudo e acolhidas uniformemente em todas as disciplinas ao longo do estudo. A iluminação e a temperatura devem ser mantidas constantes durante o período de teste e a quantidade de distração (ruído, várias pessoas na sala durante o teste, etc.) deve ser mantida a um mínimo. Outros fatores que poderiam ser controlados são certos aspectos da vida dos indivíduos, tais como o ritmo diurno, descanso e fadiga, a ingestão de certo tipo de alimentos e bebidas e o uso de substâncias psicoativas.
Além disso, é um fato conhecido que os resultados de teste neuropsicológico podem ser influenciados pela prática, ou aprendizagem efeitos40, testes de memória especialmente como história e palavra lista aprendizagem41 (por exemplo, teste VVLT). Portanto, atenção específica deve ser na atribuído ao número de sessões de formação e execução do teste.
Outro padronizado, baterias de teste computadorizado foram desenvolvidas e são amplamente utilizadas no desenvolvimento de drogas, com aqueles descritos em Egerhazi et al . 22 e Underwood et al 23 sendo entre os mais usados em ensaios clínicos. Como mencionado antes, a bateria de testes informatizados descrito no jornal atual é diferente destes sistemas em que inclui também medidas de avaliação neurofisiológica (por exemplo, pupillometry, movimento dos olhos, EEG) através de Complementos fácil para o sistema de computador, além de testes neuropsicológicos mais tradicionais tais como o teste n-costas (descrito em Alvarez-Jimenez et al 29). os outros sistemas, no entanto, são computadores portáteis, que faz testes em vários sites viáveis. Atualmente a afinação da bateria teste computadorizado desenvolvida pela CHDR não é adequada para fácil transporte entre sites. Uma versão mais portátil (ou seja, portátil) foi concebida e atualmente está sendo validada. Isto permitiria para testes em ensaios clínicos multicêntricos e possivelmente até mesmo na casa de, por exemplo, pacientes que são incapazes de visitar à pesquisa Instituto devido a problemas de mobilidade.
A bateria informatizada é uma bateria flexível, no sentido de que outros testes neuropsicológicos ou fisiológicos que foram mostrados para ser sensível aos efeitos de drogas CNS podem ser incorporados no sistema. Evento relacionado a potenciais (ERPs)42 são um exemplo recente deste processo: ERPs estão ganhando interesse em pesquisa clínica e a demanda para a inclusão de testes diferentes ERPs em ensaios clínicos de medição está crescendo. Validação em curso dos ERPs para implementação para a bateria de teste computadorizado está sendo executada atualmente no CHDR.
Em resumo, a bateria de testes padronizados, computadorizado de neuropsicológicos e neurofisiológicas avaliações descritas neste documento destina-se a investigar os efeitos farmacodinâmicos CNS drogas ativos no desenvolvimento de drogas numa fase inicial. Os testes de núcleo confiantemente e repetidamente mostraram para ser sensíveis aos efeitos do CNS, indicando a penetração da barreira hemato-encefálica e ativação farmacológica de sites de destino no SNC.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Os autores têm sem agradecimentos.
Materials
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
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