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신경과학

Une batterie de tests informatisés pour étudier les effets pharmacodynamiques sur le système nerveux Central des drogues cholinergiques dans la Phase précoce Drug Development

Published: February 11, 2019
doi:
10.3791/56569
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1Centre for Human Drug Research (CHDR), Leiden

Summary

Une batterie informatisée validée des tests neuropsychologiques et neurophysiologiques est utilisée pour étudier les effets pharmacodynamiques sur le système nerveux central des nouveaux médicaments en phase précoce du développement. Pour illustrer la batterie de tests, les effets aigus de la mécamylamine et l’inversion de ces effets par deux médicaments agonistes sont décrites.

Abstract

Enquête sur les éventuels effets pharmacodynamiques dans une phase précoce de la recherche sur les médicaments du système nerveux central (SNC) peut fournir des informations précieuses pour la poursuite du développement de nouveaux composés. Une batterie informatisée et soigneusement validée des tests neuropsychologiques et neurophysiologiques s’est avérée être sensible pour détecter les effets provoqués par la drogue de multiples composés nouveaux et existants. La batterie de tests couvre les principaux domaines de la CNS, qui auraient dû être divulgués pour répondre aux effets de la drogue et peuvent être administrés à plusieurs reprises après l’administration de médicaments afin de caractériser le profil de concentration-effet d’une drogue.

Les tests standards de la batterie sont les mouvements par saccades des yeux, le mouvement des yeux sans heurt de poursuite, le Bourget échelle analogique visuelle (VAS), le Bond et VAS Lader, balancement du corps, suivi adaptative, apprentissage verbal visuel et électroencéphalographie quantitative (qEEG). Toutefois, la batterie de tests est adaptative dans la nature, ce qui signifie qu’il peut être composé et ajusté avec tests aptes à enquêter sur les classes de médicaments spécifiques, ou même des récepteurs.

Montrant les effets des nouveaux médicaments cholinergiques, conçus pour avoir un résultat pro-cognitive a été difficile. Le modèle défi pharmacologique est un outil pour le début de preuve-de-pharmacologie. Ici, un médicament commercialisé est utilisé pour induire des symptômes de maladie-comme temporaires et réversibles chez des sujets sains, via un mécanisme pharmacologique associés à la maladie qui est ciblée comme indication pour le nouveau complexe. La batterie de tests a été mis en place afin d’étudier le potentiel de la mécamylamine antagoniste de récepteur nicotinique pour être utilisé comme un modèle de défi pour traiter la dysfonction cholinergique, comme on le voit dans les troubles neurodégénératifs.

Une aggravation des partitions dans une façon dose-dépendante sur l’apprentissage verbal visuel (VVLT ; un test pour les capacités d’apprentissage et de mémoire) et le test de suivi adaptatif (une mesure de contrôle visuomotrices et d’éveil), en particulier, ont montré que la batterie de tests est sensible pour montrer l’effet pharmacodynamique aigu après l’administration de médicaments anticholinergiques.

Introduction

Avec l’espérance de vie humaine, augmentation constante au cours du siècle dernier, la prévalence et l’incidence des maladies du vieillissement du cerveau, comme la démence et d’autres processus neurodégénératif, poussent également. En parallèle, le développement de nouveaux médicaments pour traiter ces maladies augmente donc. Cependant, de nombreux nouveaux médicaments destinés à être actif dans le système nerveux central ne parviennent pas à arriver sur le marché due au manque d’effets centraux ou des effets secondaires indésirables dans les phases ultérieures de développement de médicament1. Dans la phase traditionnelle 1 études les objectifs sont d’obtenir des informations sur la pharmacocinétique, c’est-à-dire l’effet que le corps humain a sur la drogue (par exemple en métabolisant), ainsi que l’innocuité et la tolérabilité du nouveau médicament. La preuve au début de l’effet pharmacodynamique (l’effet que le médicament a sur le corps), cependant, peut être encore plus important dans les décisions sur l’aller de l’avant dans le développement clinique d’un nouveau composé et peut aider à éviter la décision erronée, une des conséquences à plus tard phases du développement du processus2.

Au cours des deux dernières décennies, le Centre de recherche de drogue humaine (CHDR) a mis au point une batterie de tests informatisés de mesures neuropsychologiques et neurophysiologiques sensibles aux effets sur le SNC des médicaments. Cette batterie de tests est utilisée à plusieurs reprises au cours de la journée pour mesurer les effets pharmacodynamiques d’un nouveau composé. Il fournit ainsi une preuve de capacité du médicament à avoir l’effet désiré, de pénétrer la barrière hémato – encéphalique et entrer dans le cerveau, ou l’absence3. Aussi, résultats de la batterie de test pourraient fournir des informations sur le mécanisme d’action d’un composé tel que les tests individuels correspondent à des domaines spécifiques de CNS sensibles aux drogues. Par exemple, si les effets de la drogue sont visibles sur le labyrinthe apprentissage test, qui est un test pour la mémoire de travail visuo-spatiales, cela pourrait indiquer que le médicament agit sur les récepteurs dans les parties du cerveau impliqué dans la mémoire de travail visuo-spatiales. En outre, la batterie de test est utilisée pour dépister les effets secondaires CNS pour les composés qui ne sont pas conçus pour fonctionner dans le système nerveux central, et où activation de la CNS l’doit être écartée.

La batterie de test se compose d’un grand nombre de tests cognitifs et neurophysiologiques, qui se sont révélés être sensible pour détecter des effets pharmacodynamiques du CNS drogues actives3,4,5,6. La batterie de tests de base comprend six domaines neuropsychologiques : fonctionnement exécutif, attention, mémoire, fonctionnement visuomotrices ou coordination, motricité et les effets des médicaments subjective. Les tests de base sont : de mouvements par saccades des yeux7, smooth pursuit eye mouvement8, le Bourget VAS9, le Bond et VAS Lader10, balancement du corps, suivi adaptatif11, visual apprentissage verbal12et qEEG, qui couvrir les principaux domaines cognitifs et neurophysiologiques mentionnés précédemment. Ces tests ont été montrés pour pouvoir mesurer l’évolution des fonctions du sac évolué à la suite de l’administration de plusieurs types et classes de médicaments (voir ci-dessous). La batterie peut être administrée de façon répétée (jusqu’à 12 fois après l’administration de drogue) à cause du temps d’administration total de 30 min, qui est essentiel pour caractériser le profil de concentration-effet d’une drogue. La batterie de tests peut être élargie et ajustée avec différents tests aptes à enquêter sur les classes de médicaments spécifiques, ou même des récepteurs. La batterie de test a été validée dans un large éventail de médicaments agissant sur les différents systèmes CNS (p. ex., benzodiazépines, neuroleptiques, éthanol et cannabis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) doit pouvoir se démontrer avec fiabilité liés à la drogue effets sur le SNC.

Tandis que l’autre informatisé test piles existent (décrits par exemple dans Egerhazi et al. 22 et Underwood et al. ( 23) et sont largement utilisés dans les essais cliniques, la batterie de tests décrite dans ce livre se démarque puisqu’elle comprend non seulement des tests neuropsychologiques telles que le VVLT et le VASs, mais aussi des mesures neurophysiologiques (p. ex., EEG, mouvement des yeux les tests), combinant ainsi les différents aspects du cerveau fonctionnant dans un test batterie et reflétant mieux la nature multimodale du comportement cognitif. En outre, comme la batterie de tests est informatisée, les résultats du test sont générés électroniquement. Cela se traduit par des valeurs de résultat qui sont les mêmes lorsqu’il est utilisé dans différentes études par le personnel de recherche différentes, permettant une standardisation des résultats, ainsi que les valeurs qui sont moins source d’erreurs par rapport au score à la main. Les fichiers de résultats peuvent être facilement téléchargés dans les systèmes de base de données électronique et peuvent être utilisés pour générer des rapports intérimaires des effets pharmacodynamiques des nouveaux médicaments en une journée.

Il y a au moins une classe de médicaments où début preuve d’effet pharmacologique dans le cerveau a été difficile ; les médicaments cholinergiques (pro). L’acétylcholine est l’un des principaux neurotransmetteurs du SNC et s’est avéré jouent un rôle clé dans la cognition, spécifiquement dans les processus tels que l’apprentissage et la mémoire de24,25. Par conséquent, dysfonction cholinergique est indiquée à la base de processus neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer,26. Nouveaux composés visant à améliorer le fonctionnement cognitif, tels que les agonistes spécifiques des récepteurs muscariniques et nicotiniques, entrent maintenant dans les études cliniques.

Études de la phase précoce sont habituellement effectuées chez des sujets sains, souvent des jeunes qui produiront cognitif à un niveau normal, il est difficile d’étudier ou même la preuve de l’effet pharmacodynamique d’un nouveau médicament destiné à traiter le déclin cognitif chez les patients avec une maladie de le cerveau.

Notre groupe a donc développé un outil qui peut être utilisé pour démontrer la preuve au début de la pharmacologie d’un nouveau médicament : le modèle de défi pharmacologique. Un médicament déjà approuvé et commercialisé est utilisé pour induire des symptômes de maladie-comme temporaires et réversibles chez des sujets sains, via un mécanisme pharmacologique associés à la maladie qui est ciblée comme indication pour le nouveau complexe. Dans la plupart des cas, cet effet est un effet secondaire indésirable du médicament, résultant de l’activation des récepteurs à un endroit différent dans le corps humain par rapport à l’emplacement où le médicament est destiné à travailler. Par exemple, la scopolamine d’antagoniste des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine est utilisée pour le traitement des nausées et vomissements causés par le mal. Effets secondaires résultant de contrarier les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine dans le cerveau sont les effets anti-cognitifs tels que la baisse de l’attention et la mémoire ressemblant à des déficits dans la maladie d’Alzheimer27.

Puisque la scopolamine est utilisée comme un modèle de défi muscariniques de l’acétylcholine pour induire d’Alzheimer-like, encore temporaire, effet cognitif chez des sujets sains27, CHDR a développé et validé un modèle pharmacologique défi avec mécamylamine. Mécamylamine est un non-compétitif nicotinique de l’acétylcholine de l’antagoniste du récepteur28 qui se traduit par une dysfonction cholinergique, c’est-à-dire, des déficits cognitifs transitoires, chez des hommes jeunes en bonne santé29,30.

Le ci-dessus mentionné la batterie de tests informatisés a été utilisée pour étudier le potentiel de différentes doses de mécamylamine pour montrer les effets sur les tests neurophysiologiques et cognitives. L’attente était qu’avec la dose, les effets sur les différents tests augmenteraient également. Par la suite ces effets concernaient les concentrations plasmatiques du médicament, ayant pour résultat la relation (pharmacocinétiques-pharmacodynamiques) de concentration-effets plasma de mécamylamine29.

Les tests utilisées dans la conception de cette étude ont été choisis selon les effets escomptés connus dans la littérature et le mécanisme pharmacologique de l’action de mécamylamine sur les récepteurs nicotiniques :

Test de suivi adaptatif :

Il s’agit d’une tâche de poursuite suivi, dans la mesure de coordination visuomotrices et une attention soutenue. Un cercle de dimensions connues se déplace aléatoirement sur un écran. Le sujet doit essayer de garder un point à l’intérieur du cercle mobile en actionnant une manette de jeu. Si cet effort est réussi, la vitesse du cercle mobile augmente. À l’inverse, la vitesse diminue si le cobaye ne peut pas maintenir le point à l’intérieur du cercle. À la différence des méthodes de suivi non adaptatif, cela conduit à un défi constant et adapté individuellement tout au long de la procédure. Le test de suivi adaptative utilisé a été développé par Hobbs & Strutt, conformément aux spécifications de Borland et Nicholson11.

Smooth Pursuit et Tests de mouvements par saccades des yeux :

L’utilisation d’un ordinateur pour mesurer les mouvements par saccades des yeux et poursuite lisse a été initialement décrite par Baloh et al. 7et pour la poursuite sans heurt par Bittencourt et al. 8et a été largement validé à CHDR par Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 le sujet est tenu de suivre une source de lumière avec les yeux, qui se déplace horizontalement sur un écran à distance de 58 cm. La source lumineuse se déplace en permanence pour la mesure de la poursuite sans heurt et saute d’un côté à l’autre pour la mesure de mouvements par saccades des yeux.

Verret :

Des sensations subjectives de la vivacité d’esprit, humeur et le calme a été effectuée en utilisant un ensemble de 16 lignes analogiques visuels comme décrit par Norris (1971) et Bond et Lader10. Visual scores analogiques s’appuient sur la capacité des sujets à quantifier semi un état subjectif. Visual lignes analogiques sont constituées de segments de ligne de 10 cm. Le sujet est présenté avec 16 lignes, 1 à la fois, sur l’écran de l’ordinateur. Aux deux extrémités de la ligne, s’opposant à deux mots qui représentent des États d’esprit (par exemple, heureux, triste, tendu – détendu) sont présentés. Sujets, faites un repère sur un point situé sur la ligne qui représente le mieux leur état subjectif correspondant à la condition testée. Le résultat est une longueur (mm) calculée à partir de la marque sur la ligne.

Balancement du corps :

Une chaîne provenant d’un potentiomètre, qui est intégré à l’ordinateur de test batterie, est utilisée pour mesurer la stabilité posturale dans un seul plan, alors que le sujet se tient toujours avec les yeux fermés (DeLaval et coll.. 12).

VVLT :

Le VVLT est un mot d’apprentissage et de mémoire test, décrit plus en détail dans de Haas et al. 12 sujets sont présentés avec une série de 30 mots, un par un sur l’écran de l’ordinateur. Les mots doivent être prononcés et me suis souvenu. Il y a trois épreuves de rappel immédiat, un retard de rappel libre essai (c’est-à-diresans présentation des mots après environ 20 min) et un essai de reconnaissance.

Pharmaco-EEG :

Pour la pharmaco-EEG standard, électrodes sont limitent aux prospects médio-sagittal (Fz, Cz, Pz et Oz), deux électrodes d’enregistrement des mouvements oculaires (canthi externe) et une électrode de masse placée à 2 cm au-dessus du nasion. Changements dans l’amplitude des bandes de fréquences suivantes sont quantifiés par analyse du spectre (c.-à-d., transformation de Fourier rapide) : ß-bande (13,5-35 Hz), γ-bande (35-48,9 Hz), α-band (13,5-7,5 Hz) et θ- et δ-bandes (7,5 Hz ou moins).

Protocol

Chaque étude indépendante à l’aide de cette batterie de tests a été approuvé par les comités d’éthique indépendants, à savoir soit le « Comité d’Ethique médicale du Centre médical universitaire de Leyde », Leiden, pays-bas, ou la ‘ Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, pays-bas. 1. informatisé Test batterie évaluations Remarque : La batterie de tests doit être implémentée dans des conditions contrôlées (p. ex., intensité lumineuse, température ambiante et bruit de fond) afin de minimiser l’influence des facteurs exogènes sur les résultats du sujet. Tests pouvant être effectués à plusieurs reprises doivent être administrés au moins une fois avant l’administration de médicaments pour servir de référence. La Table des matières donne un aperçu des matériaux et équipements de la batterie de tests. Test de suivi adaptatif Mettez sous tension de l’ordinateur de test batterie et allumez l’ordinateur et les écrans. Le siège de l’objet en face de l’écran de l’ordinateur (sous réserve) et le joystick. Vérifiez qui est le préféré de la main du sujet et ajuster le manche à balai en conséquence. Indiquer le sujet de tenir le manche à balai comme un stylo, le bras reposant sur la table. Lancez le script de test via le programme installé. Remplissez les détails demandés comme sujet et nombre d’étude. Exécuter le test en cliquant sur « démarrer » sur l’écran assistant de test. Surveiller les performances de l’objet sur l’écran assistant de test et d’encourager le sujet pour garder le cercle autour de la dot, si le sujet ne doit pas dépasser le facteur de difficulté 2. Les mouvements par saccades des yeux et l’épreuve de poursuite lisseRemarque : Les électrodes de mouvement oculaire doivent être fixés sur les sites spécifiés dans le protocole d’étude clinique basé sur le système de la Fédération internationale des sociétés de 10-20 pour Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. Identifier le canthus externe de l’oeil droit (c’est-à-dire, l’angle à l’extrémité extérieure de la fissure entre les paupières). Répétez cette procédure pour le œil gauche. Identifiez l’endroit pour l’électrode de terre 2 cm au-dessus du nasion (c.-à-d., la racine du nez). Frotter soigneusement les sites des électrodes oculaire à l’aide d’une peau de coton-chiffon nettoyant gel pour mesure bioélectrique (voir étape 3.1) pour diminuer l’impédance de la peau, utiliser un bâton de coton-wisp. Veillez à ne pas érafler la peau, mais ne frottez pas trop doucement. Essuyer le gel résiduel avec une gaze. Appliquer les trois électrodes autocollantes sur les sites préparés. Connecter les fils sur les électrodes de le œil. Mettez votre main derrière le bouton de l’électrode pour l’empêcher de pousser dans la peau. Diriger les fils le long des oreilles par-dessus l’épaule du sujet pour empêcher les fils de suspension devant les yeux. Branchez les trois fils du compteur d’impédance électrode. Vérifier l’impédance à l’écran : si l’impédance est de plus de 5 kΩ, vérifier la qualité de l’électrode-accessoire. Branchez le sujet pour le système de mesure du mouvement oculaire en branchant tous les électrodes dans le telefector et son câble à l’amplificateur. Indiquer à l’objet à placer la tête sur l’appui-tête et de se détendre, de suivre la lumière sur l’écran en déplaçant les yeux et de ne pas déplacer la tête. Lancez le script de test via le programme installé. Remplissez les détails demandés comme sujet et nombre d’étude. Démarrez le test en appuyant sur la barre d’espace sur l’ordre de « aller » sur l’écran assistant de test. Bond et Lader VAS Indiquer à l’objet à marquer comment ils se sentent actuellement en utilisant la souris pour sélectionner la ligne analogique visuelle présentée à l’écran. Instruire le sujet que les points extrêmes sur la ligne représentent la sensation plus extrême qu’on puisse imaginer. Lancez le script de test via le programme installé. Remplissez les détails demandés comme sujet et nombre d’étude. Indiquer à l’objet pour commencer le test en cliquant sur la souris. Balancement du corpsNOTE : Sujets doivent porter des chaussures plates pendant cet essai. Pas d’instructions ou d’autres stimuli est présentés sur l’écran de l’ordinateur. Demander le sujet de se tenir devant l’ordinateur, avec une distance entre les pieds d’environ 10 cm et bras suspendus aux côtés du corps. Fixer la chaîne qui provenance du potentiomètre intégré à l’ordinateur de batterie de test sur la taille du bénévole (p. ex., la ceinture ou pantalon) en utilisant le clip à la fin de la chaîne. Régler la hauteur de la table avec l’ordinateur dessus jusqu’à ce que la chaîne soit horizontale ; un écart maximum de 5 ° est acceptable. Poser la question de fermer ses yeux. Lancez le script de test via le programme installé. Remplissez les détails demandés comme sujet et nombre d’étude. Démarrez le test en cliquant sur « Démarrer corps se balancent d’échantillonnage Session » sur l’écran de l’assistant test de l’ordinateur. VVLTNOTE : Les bénévoles ne sont pas autorisés à écrire des paroles à tout moment pendant la procédure d’essai entier. Demander à ce sujet que, lors de la présentation suivante automatique (visuelle) des mots, le sujet devrait nommer les mots lorsqu’ils apparaissent et les mémoriser, et qu’à la fin de la liste, tous les mots qui sont rappelés doivent être nommés, chaque mot qu’une seule fois. Lancez le script de test via le programme installé. Remplissez les détails demandés comme sujet et nombre d’étude. Indiquer le sujet de lire les instructions écrites affichées à l’écran. Dire le sujet que le test commence lorsque le sujet appuie sur espace. Enregistrer les mots rappelés (correct, incorrect, et mots mentionné plusieurs fois) en cliquant sur les mots rappelés sur l’écran assistant de test. Pharmaco-EEGNOTE : Les électrodes doivent être fixés sur les sites spécifiés dans le protocole, et sont basé sur le système de la Fédération internationale des sociétés de 10-20 pour Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. Mesurer et identifier l’emplacement exact des électrodes sur la tête du sujet. Bien frotter le site à l’aide d’un bâton de coton-wipe et gel nettoyant de la peau pour diminuer l’impédance de la peau. Veillez à ne pas érafler la peau, mais ne frottez pas trop doucement. Se trouve derrière le sujet et fixer les électrodes sur les sites nettoyés. Travailler de l’arrière vers l’avant. Remettre le capuchon de l’électrode par le biais de la boîte avec la pâte et essuyer le reste par la suppression de la PAC le long du bord de la boîte.Remarque : La PAC rempliront complètement, mais pas surchargé avec la pâte. Appuyez sur l’électrode sur le site nettoyé en écartant les cheveux si nécessaire. Pousser l’électrode sur la peau et veillez à ce que les poils aussi peu que possible relèvent de l’électrode. Mettre le fil de l’électrode sur l’épaule du sujet sur les genoux du sujet. Utiliser un petit morceau de cheveux pour fixer l’électrode avec la pâte (qui apparaît dès l’ouverture de la PAC de l’électrode) et un autre morceau de cheveux (à angle droit pour l’autre morceau) avec une pâte de plus fixer l’électrode sur la peau. Vérifier si l’impédance de l’électrode est inférieures à 5 kΩ et ajuster si nécessaire. Utilisez le ruban pour regrouper les fils et à se focaliser le faisceau pour les vêtements du sujet. Attacher les fils de l’électrode à l’appareil de contrôle. Ouvrez le programme EEG sur l’ordinateur. Instruire le sujet pour se détendre et de ne pas déplacer ou parler pendant la période de mesure. Instruire le sujet à fermer les yeux du sujet. Lancez le script de test via le programme installé. Évaluation Domaine Description Valeurs de résultat Spécifications Test de suivi adaptatif Coordination visuo-motrice, vigilance Un cercle se déplace aléatoirement sur l’écran de l’ordinateur. Le sujet doit essayer de garder un point à l’intérieur du cercle mobile en actionnant une manette de jeu. Si cet effort est réussi, la vitesse du cercle mobile augmente. La vitesse est réduite si le cobaye ne peut pas maintenir le point à l’intérieur du cercle. Pourcentage de temps correctement suivis Temps d’administration : 4 minutes Test de mouvements par saccades des yeux Mouvements par saccades des yeux Le sujet est tenu de suivre une source de lumière avec seulement les yeux, qui se déplace horizontalement sur un écran à distance de 58 cm. La source lumineuse saute d’un côté à l’autre pour la mesure de mouvements par saccades des yeux. Pourcentage de temps que les yeux sont en lisse poursuite de l’objectif, pour chaque vitesse de relance et pour chaque fréquence de stimulation Temps d’administration : 2 minutes. Essai sans heurt de poursuite Poursuite de lisse Le sujet est tenu de suivre une source de lumière avec seulement les yeux, qui se déplace horizontalement sur un écran à distance de 58 cm. La source lumineuse se déplace en permanence pour la mesure de la poursuite sans heurt. Vitesse maximale (deg/s), temps de réaction (s), saut de taille (deg), déviation saccadique primaire (deg) et l’inexactitude (%) sont calculés pour chaque mouvements par saccades des yeux Temps d’administration : 2 minutes. Test de balancement du corps Contrôle postural en un seul plan Le sujet est prié de rester immobile, les yeux fermés tout en attaché au compteur au moyen d’un cordon. Les pieds doivent être environ de 10 cm partie et les mains dans une position détendue aux côtés du corps. Mouvement antéro-postérieur en mm Temps d’administration : 2 minutes. L’échelle visuelle analogique (B & L) Évaluation subjective de la vivacité d’esprit, humeur, calme Des sujets sont invités à indiquer comment ils sentent concernant un état spécifique en cliquant sur une ligne de 100 mm, flanqué de deux adjectifs opposés (p. ex. somnolent – éveillé). Le test se compose de 16 éléments (c’est-à-dire les lignes). Tous les scores sont mesurées en mm, depuis le début de la ligne sur le côté gauche jusqu’au point où la marque produite par l’objet traverse la ligne. Le score représente l’adjectif sur le côté droit de la ligne (par exemple un score plus élevé sur une échelle marqués éveillé – somnolence indique que le sujet se sente drowsier). On calcule les scores composites pour les trois domaines : le score composite pour vigilance est composé de neuf points, humeur de cinq et le calme de deux. Temps d’administration : 2 minutes. Apprentissage verbal Visual test Apprentissage, court et long mémoire à terme, récupération Des sujets sont présentés 30 mots dans trois essais consécutifs de mot, c’est-à-dire le mot test d’apprentissage. Chaque essai se termine par un rappel libre des mots présentés (immédiate rappel – un test pour déterminer l’acquisition et la consolidation de l’information). Environ 30 minutes après le début du premier essai, le sujet est demandé de rappeler autant de mots que possible (retard de rappel – ce test mesures de récupération active depuis longtemps la mémoire à terme). Immédiatement après, le sujet subit un test de reconnaissance de mémoire, qui se compose de 15 présenté mots et 15 « distracteurs » (reconnaissance différée – test mémoire stockage). Par procès un numéro correct, total nombre incorrect et total nombre total de chambres doubles est enregistré. Pour la reconnaissance du procès, numéro correct, total nombre incorrect et temps de réaction (et SD de RT) sont enregistrées. Temps d’administration : 10 minutes Pharmaco-EEG quantitative, cérébrale, l’activité EEG Sujets sont invités à se détendre, et selon le protocole de garder les yeux ouverts ou fermés. Pour chaque plomb (plomb frontal : frontale (Fz) – centrale (Cz), central de plomb : Cz – pariétal (Pz), plomb pariétal : Pz – occipital (Oz)), analyse de transformation de Fourier rapide est effectué pour obtenir la somme des amplitudes dans le delta-(2-4 Hz), thêta (4 à 7,5 Hz), alpha-(7.5-13,5 Hz), bêta-(13,5-35 Hz) et gamma (35-48,9 Hz) fréquence varie Temps d’administration : 4 minutes Tableau 1 : Description et caractéristiques des évaluations. Description de la spécificité des tests individuels, y compris une description du domaine qui est testé, le temps d’administration et les variables de résultat spécifique.

Representative Results

Les évaluations de batterie de test informatisé génèrent des fichiers de données normalisées et électroniques. Voir le tableau 1 pour connaître le détail des valeurs de résultat par test. La batterie de tests est principalement utilisée dans les études cliniques de phase précoce étudie les effets de nouveaux composés en comparaison à un placebo (non actif) ou un médicament comparateur (actif). Par conséquent, le facteur « traitement » devrait être envisagé pour l’analyse statistique des données. Une évaluation de pré-dose (c.-à-d., sans drogue) doit être faite pour la majorité des tests utilisés dans le protocole, pour servir de données de référence. Le VVLT ne peut être effectuée qu’à un seul point dans le temps après la dose (souvent au temps-point où la concentration du médicament est plus élevée), sans mesure de pré-dose, les effets de l’apprentissage et l’interférence de l’apprentissage pour la dose avant et après la dose listes de mots différents sont utilisés. Comme la plupart des tests sont effectués plusieurs fois de suite à l’administration de médicaments pour caractériser le profil de temps des effets de la drogue, l’effet du temps considérer dans l’analyse statistique des données. Dans le protocole d’ici, les résultats des tests ont été analysés avec une modèle mixte analyse de covariance (ANCOVA) avec le sujet, sujet de traitement et sous réserve de temps que les effets aléatoires ; et traitement, période à l’étude et le traitement en temps que des effets fixes. La valeur de base moyen par test a été prise comme covariable, comme mesures de référence ont été effectuées deux fois pour éviter toute perte de données de base, si l’un de ces évaluations se sont révélées insuffisant. Avant d’implémenter le modèle mixte, les données ont été inspectées pour la normalité de la distribution par le biais de parcelles Q-Q. Si nécessaire, les données seraient log-transformées afin d’assurer une distribution normale. L’analyse est faite en utilisant l’approche de moyens (LSM) moins carré, où, par traitement dans l’analyse, une estimation de la moyenne est calculée par le modèle (c’est-à-dire, la LSM). La LSM n’est pas identique à la moyenne de données brutes pour le traitement, car une correction pour la ligne de base a eu lieu, et des valeurs manquantes ont été estimées par le modèle et inclus dans l’analyse. L’analyse est présentée dans des graphes LSM, qui reposent sur les estimations de l’analyse et sont différents des moyens graphiques basés sur le profil de temps des données brutes. Comme LSMs n’ont pas d’écarts-types, les graphiques sont faits de barres d’erreur 95 % intervalle de confiance. Pour éviter la surpopulation le graphique, seules les barres d’erreur du traitement avec la valeur la plus élevée apparaissent vers le haut et du traitement avec la valeur la plus faible sont vers le bas. Les effets pharmacodynamiques aigus d’une dose orale unique de chlorhydrate de mécamylamine à 10 mg et 20 mg, une perfusion de 15 min de bromhydrate de scopolamine 0,5 mg et double placebo (par voie orale et intraveineuse) sont indiquées dans la Figure 1 (changement de base de référence graphique LSM). Le VVLT est assurée seulement une fois après la dose, les données VVLT sont indiquées de façon traditionnelle-boîte à moustaches, avec différentes boîtes par traitement (voir Figure 2). Le protocole décrit dans le présent document fait partie d’une étude plus vaste décrite dans la littérature publiée29,30 et une presse en publication papier. Les résultats décrits ci-dessous sont un exemple des résultats de deux tests de batterie informatisée, dans 12 sujets masculins jeunes en bonne santé, dans un four way croisé. Pour plus de détails sur cette étude, veuillez consulter Baakman et al. 30 Comme prévu, le rendement au test de suivi adaptatif (le pourcentage correctement suivi) a été influencé négativement par l’administration de la mécamylamine antagonistes cholinergiques et la scopolamine. Les deux la mécamylamine 20 mg et les traitements de scopolamine 0,5 mg considérablement aggravé le score par rapport à l’administration d’un placebo. L’effet global de traitement est F = 43,25 (3,33), p < 0,0001, la différence de 20 mg a estimé mécamylamine était-2.06 % correctement suivi (95 % intervalle de confiance [IC] :-3.97, -0,15) avec un p = 0.0355 et la différence de la scopolamine a estimé a -10,4 % correctement suivi (95 % intervalle de confiance [IC] : -12,4,-8.39) avec p < 0,0001. Quand on regarde le VVLT, administré une fois après la dose à h +3,5 pour les essais de rappel immédiat et les + 5 h pour le retard et les essais de reconnaissance, tous les traitements induit des performances réduites (c’est-à-diremoins de mots se souvenait) sur le troisième procès de rappel immédiat et le procès de rappel différé (effet de traitement global est F = 15.17 (3,33), p < 0,0001 pour le procès de rappel immédiat troisième et F = 9.98 (3,34), p < 0,0001 pour le procès de rappel différé). Les deux doses de mécamylamine a montré une dose effet car la dose de 20 mg a montré une diminution plus importante en nombre total de rappeler correctement par rapport au placebo, que fait la dose de 10 mg par rapport au placebo. Pour le troisième procès de rappel immédiat, les résultats sont : sur les mots de moyenne -2,7 (95 % intervalle de confiance [IC] : -5,1, -0,3), p = 0,0286 10 mg mécamylamine et les mots de la moyenne -3,6 (IC à 95 % : -5,9, -1,4), p = 0,0025 pour la 20 mg mécamylamine administration. Pour le procès de rappel différé, les résultats sont : paroles de moyenne -3,1 (95 % intervalle de confiance [IC] : -5,8, -0,4), p = 0.0259 10 mg mécamylamine et les mots de la moyenne -3,8 (95 % intervalle de confiance [IC] : -6,4, -1,2), p = 0.0051 pour l’administration de mécamylamine 20 mg. L’administration de scopolamine 0,5 mg a montré des effets négatifs encore plus fortes sur le rappel de mot : sur les mots de moyenne -7,7 (95 % intervalle de confiance [IC] : -10,1, -5,4), p < 0,0001 pour le troisième procès de rappel immédiat et sur les mots (degré de confiance de 95 % de la moyenne -7,1 [intervalle] : -9,8, -4,5), p < 0,0001 pour le procès de rappel différé, tout par rapport au placebo. L’administration de scopolamine chez des sujets sains est connue pour provoquer de grands effets négatifs sur les résultats des tests cognitifs, comme indiqué par exemple dans une vaste étude dans 90 sujets sains de sexe masculin6. Les résultats décrits ci-dessus montrent que les essais de la batterie informatisée ont été également en mesure de démontrer cet effet anti-cognitif significatif de scopolamine 0,5 mg administré par voie intraveineuse. Au sujet de l’administration de la mécamylamine, la littérature rapporte que des doses plus faibles jusqu’à 20 mg induisent des effets négatifs sur le test cognitif résultats31,32,33, même si l’effet réel est beaucoup plus petite par rapport à l’effet de la scopolamine30, qui apparaît également dans les résultats du présent protocole. Ces résultats montrent que les essais de la batterie de tests informatisés sont sensibles pour montrer les effets pharmacodynamiques aiguës après administration unique des médicaments anticholinergiques ont étudié. Les tests peuvent différencier entre l’administration de placebo et de drogue, et plus important encore, peuvent différencier la scopolamine antagonistes muscariniques et la mécamylamine antagoniste nicotinique. Ces effets apparaissent à plusieurs reprises dans plusieurs tests, évidents d’après les résultats statistiques et les graphiques similaires avec les résultats des analyses (données présentées en Baakman et al. ( 30). Figure 1 : effet de scopolamine intraveineuse 0,5 mg, mécamylamine orale de 10 mg et 20 mg et placebo sur le critère de suivi adaptatif dans 12 hommes jeunes en bonne santé. Évolution temporelle des valeurs moyennes (et SD pour les valeurs maximale et minimale) pour le test adaptatif suivi, mesuré à plusieurs points de temps après l’administration de médicaments (à t = 0), changement des données de base pour 12 sujets sains de sexe masculins. Le pourcentage de correctement suivis est présenté sur l’axe y,-point dans le temps après la dose est présentée sur l’axe des abscisses, double placebo (par voie orale et intraveineuse) résultats (cercle gris), résultats de mécamylamine 10 mg (carré magenta), 20 mg mécamylamine résultats (vert triangles) et de 0,5 mg scopolamine (diamants bleus). Ce chiffre a été modifié par Baakman et al. 30 S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure. Figure 2 : effet de placebo, mécamylamine orale de 10 mg et 20 mg et de la scopolamine intraveineuse 0,5 mg sur le test d’apprentissage verbal visuel dans 12 hommes jeunes en bonne santé. Boxplot résultats de la VVLT retardé le procès de reconnaissance (figure de gauche) et le rappel immédiat troisième procès, avec le nombre de mots correctement souvenir sur l’axe y et de traitement sur l’axe des x, 12 sujets sains de sexe masculins. L’effet de traitement global s’affiche dans le coin en bas à gauche, les p-valeurs de contrastes individuels de traitement par rapport au placebo sont représentés par des moyens sur les astérisques (*). La médiane est représentée par la ligne noire épaisse dans la boîte. La moyenne est représentée par le rouge me ‘. Les cercles gris représentent les points de données réelles (c.-à-d., observations). Ce chiffre a été modifié par Baakman et al. 30 S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Discussion

Preuve de l’effet pharmacodynamique est clé dans le développement de médicaments de phase précoce, car il garantit que la prochaine étape de l’introduction d’un nouveau médicament en plus grand nombre de patients34. Dans le cas de médicaments mis au point pour être actif dans le système nerveux central, il est particulièrement important montrer les effets qui indiquent la pénétration de la barrière hémato – encéphalique35. Même si une ponction lombaire après qu’un sujet a reçu la drogue est souvent choisie comme un proxy pour la pénétration de la barrière hémato – encéphalique, c’est une technique invasive et lourde et par ailleurs, la présence de la drogue dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) n’est pas égal d’activation de la drogue en se liant à sa cible (s) dans le cerveau.

La phase I études sont traditionnellement des études de données volumineuses, comportant plusieurs séries des quotes-parts rapprochés, pour caractériser le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique d’un nouveau médicament. Les drogues qui travaillent dans le système nerveux central sont susceptibles d’affecter plus d’un domaine neuropsychologique et/ou neurophysiologique, comme différents récepteurs ne trouvent souvent pas seulement dans une région du cerveau unique. Les récepteurs nicotiniques principaux impliqués dans la cognition sont situés dans le préfrontal, moteur et le cortex entorhinal et à faible densité, dans le cingulaire et temporelle cortex, le thalamus et les noyaux gris centraux36. En outre, une région du cerveau unique est souvent reliée à plusieurs autres régions cérébrales37.

Donc, le noyau de batterie de test informatisé est constitué d’un ensemble de tests sensibles, dont la composition peut être modifiée (c.-à-d., des tests peuvent être ajoutés ou supprimés de la batterie) basé sur les effets attendus de la CNS, pour maximiser les chances de résultats positifs. Cette flexibilité permet à la batterie pour une utilisation dans les études avec différents types de médicaments, mais aussi chez les différentes populations. Par exemple, dans une étude portant sur un nouveau médicament chez un petit groupe de 24 patients présentant la maladie de Huntington (une maladie neurodégénérative de mouvement), la batterie de tests de base a été mis à jour afin d’inclure un test de motricité fine (la frappe avec les doigts test, où, en 5 consécutifs essais de 10 s chacun, l’espace doit être tapé avec l’index de la main dominante aussi rapidement que possible), car l’une des caractéristiques de la maladie de Huntington sont troubles de motricité fine,38. Mesure de motricité fine n’est pas inclus dans la batterie de tests de base, mais il est important d’étudier les changements potentiels dans le moteur en fonctionnement dans la maladie de Huntington. Néanmoins, les tests de base sont demeurés relativement stables au fil du temps, qui indique la sensibilité de la batterie pour les effets d’un grand nombre de médicaments.

Le nombre de tests dans la pile doit être concis permettant de multiples essais FDA suivant, où les sessions de test devraient être planifiées telle que le profil pharmacocinétique (présumé) d’un médicament est suivi de près. Cela se traduira par des informations sur l’effet pharmacodynamique coïncidant avec des processus pharmacocinétiques tels qu’absorption, concentration maximale et l’élimination de la drogue, les informations qui pourraient être combinées dans un modèle pharmacocinétique et la pharmacodynamie, qui a été également mis au point pour le protocole décrit dans ce document29.

Dans certains cas, le mécanisme exact de l’action d’un composé expérimental n’est pas encore pleinement compris provenant d’études chez l’animal. Durant les deux dernières décennies, les tests de base de la batterie informatisée ont été utilisés pour caractériser le profil des effets d’un grand nombre de médicaments expérimentaux, mais également des différents dont le mécanisme d’action est connu. Il en est résulté dans une base de données de profils spécifiques de drogue, où pour les médicaments différents avec le même mécanisme d’action, les profils de batterie de test comparable sont observés3. Cela permet pour le profil d’un nouveau médicament d’être comparés aux profils des composés dont le mécanisme d’action est connu, et si une ressemblance est trouvée, cela pourrait donner un aperçu le mécanisme d’action du composé expérimental. Le fait que test comparable profils ont été identifiés pour les différents composés avec un mécanisme similaire d’action apporte la preuve forte de la sensibilité des tests principaux de la batterie de tests pour les effets des médicaments CNS.

Le potentiel de reproductibilité sur une courte période de temps après l’administration médicamenteuse est vitale pour le succès d’une batterie comme la batterie de tests informatisés décrite dans cet article. Le CNS est toutefois influencé par des facteurs endogènes et exogènes, altérant ainsi test performance39 du sujet. Cela met en évidence l’importance de la normalisation des conditions de l’environnement de test, ainsi que d’autres facteurs spécifiques de l’objet. Les conditions exactes doit être conservée pendant l’exécution des tests doivent être spécifiées dans le protocole d’étude et uniformément confirmées dans toutes les matières tout au long de l’étude. L’éclairage et la température ambiante doivent être maintenus constantes au cours de la période d’essai et la quantité de distraction (bruit, plusieurs personnes dans la salle pendant les tests, etc.) devrait être réduite au minimum. D’autres facteurs qui pourraient être contrôlés sont certains aspects du mode de vie des sujets, tels que le rythme diurne, de repos et de fatigue, de l’absorption de certains types d’aliments et de boissons et l’usage de substances psychoactives.

En outre, il est un fait connu que résultats de tests neuropsychologiques pourraient être influencées par la pratique, ou apprentissage effets40, surtout la mémoire des essais comme histoire et mot liste apprentissage41 (p. ex., test VVLT). Par conséquent, une attention particulière doit être sur réparti au nombre de séances de formation et de l’exécution du test.

Autre normalisé, batteries de tests informatisés ont été développés et sont largement utilisés dans le développement de médicaments, avec ceux qui sont décrits dans Egerhazi et al. 22 et Underwood et al. 23 étant parmi les plus utilisées dans les essais cliniques. Comme mentionné précédemment, la batterie de tests informatisés décrites dans le présent document est différent de ces systèmes qu’il comprend également des mesures d’évaluation neurophysiologique (p. ex., pupillométrie, mouvements oculaires, EEG) au moyen de modules faciles au système informatique, en plus des tests neuropsychologiques plus traditionnels comme le test n-back (décrit dans Alvarez-Jimenez et al. 29). les autres systèmes sont toutefois les ordinateurs portables, ce qui rend stable sur plusieurs sites possibles. Actuellement la mise en place de la batterie de test informatisé développée par CHDR n’est pas adapté pour un transport aisé entre les sites. Une version plus portable (c’est-à-dire, laptop) a été conçue et est en cours de validation. Cela permettrait dans les essais cliniques multicentriques et éventuellement même à la maison de, par exemple, les patients qui ne peuvent pas se rendre à la recherche de l’Institut en raison de problèmes de mobilité.

La batterie informatisée est une batterie souple, en ce sens que les autres tests neuropsychologiques ou physiologiques qui sont sont révélées être sensible aux effets des médicaments CNS peuvent être incorporés dans le système. Liées à des événements potentiels (ERPs)42 sont un exemple récent de ce processus : ERPs gagnent en intérêt en recherche clinique et de la demande d’inscription d’examens mesurant les différents ERP dans les essais cliniques se développe. Validation en cours d’ERPs dans la batterie de tests informatisés de transposition est actuellement réalisée à CHDR.

En résumé, la batterie de tests standardisés et informatisée des évaluations neuropsychologiques et neurophysiologiques décrites dans le présent document vise à examiner les effets pharmacodynamiques de médicaments actifs CNS en développement de médicaments de première phase. Les tests de base ont montré à plusieurs reprises et de façon fiable d’être sensibles aux effets sur le SNC, indiquant la pénétration de la barrière hémato-encéphalique et l’activation pharmacologique des sites cibles dans le SNC.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Les auteurs n’ont aucun remerciements.

Materials

NeuroCart general computer hardware
Amplicon Impact E70 (=computer)
Medical insulation transformer Thalheimer Trenntransformator ERT 230/23/6G
24 inch widescreen DELL U2412M for subject
PS2 Mouse DELL for subject
PS2 Keyboard DELL for subject
Photocamera Canon EOS 1100D
EOS utility program Canon N.A. photocamera software
17 inch computer screen (research assistant) DELL 1708FP monitor for research assistant
USB keyboard (research assistant) DELL for research assistant
USB mouse (research assistant) DELL for research assistant
Name Company Catalog Number Comments
NeuroCart general computer software
Windows 7 or higher Microsoft
E-prime 2.0 Psychology Software Tools, Inc. (PST) N.A. every test has a custom, internally validated script
Name Company Catalog Number Comments
EEG and eye electrodes hardware
Grass series Amplifier Systems Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT amplifier for EEG electrodes
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A54 part of the 15LT ampyfier
Quad, high-gain, programmable AD amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A94
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT input box for electrodes
Electrode Impedance Meter Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus F-EZM5
A/ D converter Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK 1401 Mk1 and Mk2
Gold electrodes Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus Fx-E5GH EEG electrodes
Ambu ECG electrodes BlueSensor N-OO-s/25 Eye electrodes
EC2 cream Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus N.A. electrode cream
Nuprep Weaver and Company N.A. Skin prep gel
Name Company Catalog Number Comments
EEG and eye electrodes software
Grass link 15 software Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus N.A.
Spike 2 Cambridge Electronic Design Limited N.A. every test has a custom, validated script
Name Company Catalog Number Comments
Adaptive tracking materials (hard and software)
Adaptive tracking joystick Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. N.A. custom built
TrackerUSB Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK N.A. Adaptive tracking software
Name Company Catalog Number Comments
Bodysway hardware
Posturograph Sentech BV Celesco SP2 -50
Medical insulation transformer Thalheimer Trenntransformator ERT 230/23/6G
Grass series Amplifier Systems Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A54
Quad, high-gain, programmable AD amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A94
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT
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Hart, E. P., Alvarez-Jimenez, R., Davidse, E., Doll, R. J., Cohen, A. F., Van Gerven, J. M., Groeneveld, G. J. A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development. J. Vis. Exp. (144), e56569, doi:10.3791/56569 (2019).
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