Een geautomatiseerde testbatterij farmacodynamische effecten op het centrale zenuwstelsel van cholinerge Drugs in vroege fase geneesmiddelenontwikkeling te bestuderen
Summary
Een gevalideerde geautomatiseerde batterij van neuropsychologische en neurofysiologische tests wordt gebruikt voor het bestuderen van farmacodynamische effecten op het centrale zenuwstelsel van nieuw ontwikkelde geneesmiddelen in vroege fase ontwikkeling. Om aan te tonen van de testbatterij, worden de acute effecten van mecamylamine en de omkering van deze effecten door twee agonist drugs beschreven.
Abstract
Onderzoek naar potentiële farmacodynamische effecten in een vroege fase van het centrale zenuwstelsel (CNS) drugsonderzoek kan waardevolle informatie opleveren voor verdere ontwikkeling van nieuwe verbindingen. Een geautomatiseerde en grondig gevalideerde batterij van neuropsychologische en neurofysiologische tests gebleken te zijn gevoelig voor het detecteren van drug-geïnduceerde effecten van meerdere nieuwe en bestaande verbindingen. De testbatterij heeft betrekking op de belangrijkste domeinen van de CNS, die inspelen op de effecten van de drug is gebleken en herhaaldelijk kunnen worden toegediend na toediening van de drug karakteriseren het concentratie-effect-Profiel van een drug.
De standaardtests in de batterij zijn saccadic oog beweging, soepele uitoefening oog beweging de Bowdle visuele analoge schaal (VAS), de obligatie- en Lader VAS, lichaam sway, adaptieve bijhouden, visueel, verbaal leren en kwantitatieve elektro-encefalografie (qEEG). De testbatterij is echter adaptieve in de natuur, wat betekent dat het kan worden samengesteld en met tests aanpassen aangepast aan specifieke drug klassen, of zelfs specifieke receptoren te onderzoeken.
Effecten van nieuwe cholinerge drugs ontworpen een pro-cognitieve resultaten moeilijk geweest. De farmacologische uitdaging-model is een hulpmiddel voor vroege bewijs-van-farmacologie. Hier, wordt een verkochte geneesmiddel gebruikt voor het opwekken van tijdelijke en omkeerbare ziekte-achtige symptomen bij gezonde proefpersonen, via een farmacologische mechanisme aan de ziekte die is gericht als indicatie voor de nieuwe compound gerelateerde. De testbatterij werd uitgevoerd om te onderzoeken van het potentieel van de nicotinerge receptor antagonist mecamylamine moet worden gebruikt als een uitdaging-model voor de cholinerge dysfunctie, zoals te zien in neurodegeneratieve aandoeningen.
Een verslechtering van de scores in een dosis afhankelijke manier op de visuele verbal learning test (VVLT; een test voor leren en geheugen capaciteiten) en de adaptieve tracking-test (een maatregel van visuomotor controle en opwinding), in het bijzonder bleek dat de testbatterij is gevoelig te tonen acute farmacodynamische werking na toediening van anti-cholinerge drugs.
Introduction
Met menselijke levensverwachting gestaag in de afgelopen eeuw de prevalentie en incidentie van ziekten van de hersenen van veroudering, zoals dementie en andere neurodegeneratieve processen, ook groeien. Parallel, dus groeit de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van deze ziekten. Echter veel nieuwe geneesmiddelen die bestemd zijn om actief in het VNV niet kan bereiken de markt wegens gebrek aan centrale effecten of ongewenste bijwerkingen in latere fasen van de drug ontwikkeling1. In traditionele fase is 1 onderzoek de doelstellingen om informatie op de farmacokinetiek, dat wil zeggen, het effect dat het menselijk lichaam op de drug (bijvoorbeeld door hen metaboliseren), evenals veiligheid en verdraagbaarheid van het nieuwe geneesmiddel heeft te verkrijgen. Vroeg bewijs van farmacodynamische werking (het effect dat het geneesmiddel op het lichaam heeft), echter wellicht nog belangrijker in besluiten over vooruit in de klinische ontwikkeling van een nieuwe stof en kan helpen voorkomen dat onjuiste besluitvorming met gevolgen op later fasen van de ontwikkeling proces2.
In de afgelopen twee decennia, het centrum voor menselijke Drug Research (CHDR) uitgegroeid tot een geautomatiseerde testbatterij van neuropsychologische en neurofysiologische metingen gevoelig voor CNS effecten van drugs. Deze testbatterij wordt herhaaldelijk gebruikt tijdens de dag voor het meten van de farmacodynamische effecten van een nieuwe stof. Daarmee levert het bewijs van van de drug vermogen om het gewenste effect hebben, om te penetreren de bloed – hersenbarrière en voer de hersenen of het gebrek daaraan3. Resultaten van de testbatterij kunnen ook, informatie verschaffen over het werkingsmechanisme van een stof als de afzonderlijke tests correspondeert met specifieke drug-responsieve CNS domeinen. Bijvoorbeeld, als de effecten van de nieuwe drug worden waargenomen op de maze leren test, die een test voor de visueel-ruimtelijke werkgeheugen is, kan dit aangeven dat de drug op receptoren in delen van de hersenen die betrokken zijn bij de visueel-ruimtelijke werkgeheugen handelt. Bovendien, de testbatterij wordt gebruikt aan het scherm voor CNS bijwerkingen voor verbindingen die niet zijn ontworpen om te werken in het VNV, en waar CNS activering moet worden uitgesloten.
De testbatterij is samengesteld uit een groot aantal cognitieve en neurofysiologische tests, die is gebleken te zijn gevoelig voor het detecteren van farmacodynamische effecten van CNS actieve drugs3,4,5,6. De testbatterij kern bestaat uit zes neuropsychologische domeinen: uitvoerend functioneren, aandacht, geheugen, visuomotor werking of coördinatie, motorische vaardigheden en subjectieve drug effecten. De core-tests zijn: saccadic oog verkeer7, soepele uitoefening oog verkeer8, de Bowdle VAS9, de Bond en Lader VAS10, lichaam sway, adaptieve tracking11, visueel, verbaal leren12en qEEG, die betrekking hebben op de belangrijkste domeinen voor cognitieve en neurofysiologische eerder vermeld. Deze tests hebben aangetoond dat kunnen meten van veranderingen in CNS functies als gevolg van toediening van verschillende typen en soorten drugs (zie hieronder). De batterij kan herhaaldelijk worden toegediend (maximaal 12 keer na drug administration) als gevolg van de 30-minuten totale administratie-tijd, die is van essentieel belang te karakteriseren het concentratie-effect-Profiel van een drug. De testbatterij kan worden uitgebreid en aangepast met verschillende tests aanpassen aan specifieke drug klassen, of zelfs specifieke receptoren te onderzoeken. De testbatterij is gevalideerd in een breed scala van drugs op verschillende CNS-systemen (bijvoorbeeld benzodiazepinen, antipsychotica, ethanol en cannabis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) om op een betrouwbare manier aantonen CNS effecten in verband met drugs te kunnen.
Terwijl andere geautomatiseerde bestaan test batterijen (bijvoorbeeld in Egerhazi et al. beschreven 22 en Underwood et al. 23), en worden algemeen gebruikt in de klinische proeven, de testbatterij beschreven in dit document opvalt als het omvat niet alleen neuropsychologische tests zoals het VVLT en de VASs, maar ook de neurofysiologische metingen (bijvoorbeeld EEG, eye verkeer test), waardoor het combineren van verschillende aspecten van hersenen functioneren in een testbatterij en beter als gevolg van de multimodale aard van cognitief gedrag. Bovendien, als de testbatterij is geautomatiseerd, de testresultaten worden gegenereerd elektronisch. Dit resulteert in resultaat waarden die zijn hetzelfde wanneer gebruikt in verschillende onderzoeken door verschillende onderzoekers, zodat voor normalisatie van resultaten, evenals de waarden die zijn minder foutgevoelig t.o.v. scoren met de hand. De uitkomst bestanden gemakkelijk kunnen worden geüpload in de elektronische databasesystemen en kunnen worden gebruikt voor het genereren van tussentijdse verslagen van de farmacodynamische effecten van nieuwe drugs binnen een dag.
Er is ten minste één klasse van drugs waar vroeg bewijs van farmacologische werking in de hersenen moeizaam; (pro) cholinerge drugs. Acetylcholine is een van de belangrijkste neurotransmitters van het centraal zenuwstelsel en heeft aangetoond dat een cruciale rol te spelen in cognitie, specifiek in processen zoals leren en geheugen24,25. Bijgevolg wordt cholinerge dysfunctie aangegeven aan ten grondslag liggen aan neurodegeneratieve processen zoals de ziekte van Alzheimer26. Nieuwe verbindingen, gericht op het verbeteren van de cognitieve werking, zoals muscarinerge en nicotinerge receptor specifieke agonisten, gaan nu klinische studies.
Vroege fase studies worden meestal uitgevoerd in gezonde, vaak jonge proefpersonen die cognitief op een normaal niveau presteren, is het vaak moeilijk om te bestuderen of zelfs uiterlijk vertoon van bewijs van farmacodynamische werking van een nieuw geneesmiddel bestemd voor de behandeling van cognitieve achteruitgang bij patiënten met een ziekte van de hersenen.
Onze fractie heeft daarom een tool die kan worden gebruikt voor het aantonen van vroeg bewijs van de farmacologie van een nieuwe drug ontwikkeld: de farmacologische uitdaging-model. Een reeds goedgekeurde en verkochte geneesmiddel wordt gebruikt voor het opwekken van tijdelijke en omkeerbare ziekte-achtige symptomen bij gezonde proefpersonen, via een farmacologische mechanisme aan de ziekte die is gericht als indicatie voor de nieuwe compound gerelateerde. Dit effect is in de meeste gevallen een ongewenste bijwerking van de drug, als gevolg van de activering van receptoren op een andere locatie in het menselijk lichaam in vergelijking met de site waar het geneesmiddel is bedoeld om te werken. De muscarinerge acetylcholine receptor antagonist scopolamine wordt bijvoorbeeld gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken als gevolg van reisziekte. Bijwerkingen als gevolg van antagonizing muscarinerge acetylcholine-receptoren in de hersenen zijn de anti-cognitieve effecten zoals verminderde aandacht en geheugen die lijkt op de tekorten in de ziekte van Alzheimer27gezien.
Aangezien scopolamine als een muscarinerge acetylcholine uitdaging model wordt gebruikt voor het opwekken van Alzheimer-achtige, nog tijdelijke, heeft cognitieve effect in gezonde proefpersonen27, CHDR ontwikkeld en gevalideerd een farmacologische uitdaging model met mecamylamine. Mecamylamine is een niet-competitieve nicotinerge acetylcholine receptor antagonist28 , wat in cholinerge dysfunctie, dat wil zeggen, voorbijgaande cognitieve tekorten, in gezonde jonge mannen29,30 resulteert.
De hierboven genoemde geautomatiseerde testbatterij is gebruikt voor het onderzoeken van het potentieel van verschillende doseringen van mecamylamine om te laten zien van de effecten op de neurofysiologische en cognitieve tests. De verwachting was dat met toenemende dosis, ook de effecten op de verschillende testen zou toenemen. Deze effecten werden vervolgens gerelateerd aan de plasmaconcentraties van de drug, resulterend in de plasma concentratie-effecten (farmacokinetische-pharmacodynamic) relatie van mecamylamine29.
De tests die zijn opgenomen in het ontwerp van deze studie werden gekozen op basis van de verwachte effecten bekend uit de literatuur en het farmacologische werkingsmechanisme van mecamylamine op de nicotinerge receptoren:
Adaptieve Tracking Test:
Dit is een achtervolging-tracking taak, voor de meting van visuomotor coördinatie en aanhoudende aandacht. Een cirkel van bekende dimensies beweegt willekeurig over een scherm. Het onderwerp moet proberen te houden een stip in de bewegende cirkel bij de exploitatie van een joystick. Als deze inspanning succesvol is, verhoogt de snelheid van de bewegende cirkel. Daarentegen neemt de snelheid af als de proefpersoon de stip in de cirkel kan toch niet blijven. In tegenstelling tot niet-adaptieve bijhouden methoden leidt dit tot een constante en individueel aangepast uitdaging tijdens de gehele procedure. De test van de adaptieve bijhouden gebruikt werd ontwikkeld door Hobbs & Strutt, volgens specificaties van Borland en Nicholson of Winterbourne11.
Goede uitoefening en Saccadic Eye verkeer Tests:
Het gebruik van een computer voor meting van saccadic oogbewegingen en soepele achtervolging werd oorspronkelijk beschreven door Baloh et al. 7, en voor goede uitoefening door Bittencourt et al. 8, en is uitgebreid gevalideerd op CHDR door Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 het onderwerp is vereist voor het volgen van een lichtbron met de ogen, die horizontaal op een scherm op 58 cm afstand beweegt. De lichtbron beweegt zich voortdurend voor meting van de goede uitoefening en springt van links naar rechts voor meting van saccadic oogbewegingen.
VASs:
Beoordeling van subjectieve gevoelens van alertheid, stemming en kalmte werd uitgevoerd met behulp van een set van 16 visuele analoge lijnen zoals beschreven door Norris (1971) en obligatie- en Lader10. Visuele analoge scores is afhankelijk van het vermogen van onderwerpen om semi-kwantificeren van een subjectieve staat. Visuele analoge lijnen bestaan uit 10-cm lijnsegmenten. Het onderwerp wordt gepresenteerd met 16 lijnen, 1 tegelijk, op het computerscherm. Aan de twee uiteinden van de lijn, twee tegengestelde woorden vertegenwoordigen Staten van geest (b.v., blij – verdrietig, gespannen – ontspannen) worden gepresenteerd. Onderwerpen zet een merkteken op een punt op de lijn die best hun subjectieve staat overeenstemmende vertegenwoordigt de voorwaarde getest. Het resultaat is een afstand (mm) berekend op basis van het merk op de regel.
Lichaam Sway:
Een tekenreeks die afkomstig zijn uit een potentiometer, die in de testcomputer voor de batterij is opgenomen, wordt gebruikt voor het meten van posturale stabiliteit in een enkel vliegtuig terwijl het onderwerp nog steeds met de ogen gesloten staat (beschreven in de Haas et al.. 12).
VVLT:
Het VVLT is een woord leren en geheugen test, meer gedetailleerd beschreven in de Haas et al. 12 onderwerpen worden gepresenteerd met een reeks van 30 woorden, één voor één op het computerscherm. De woorden moeten worden uitgesproken en herinnerd. Er zijn drie direct recall trials, een vertraagd vrije recall trial (dat wil zeggen, zonder de presentatie van de woorden na ongeveer 20 min) en een proces van de erkenning.
Farmaco-EEG:
Voor de standaard farmaco-EEG zijn elektroden beperkt tot de leads sagittale (Fz, Cz, Pz en Oz), twee elektroden voor de registratie van de oogbewegingen (buitenste canthi) en een elektrode van de grond 2 cm boven de nasion geplaatst. Wijzigingen in de amplitude van de volgende frequentiebanden worden gekwantificeerd door spectrum-analyse (d.w.z., snelle Fourier transformatie): ß-band (13,5-35 Hz), γ-band (35-48,9 Hz) en α-band (7.5-13,5 Hz) theta- en δ-bands (7,5 Hz of minder).
Protocol
Representative Results
Discussion
Bewijs van farmacodynamische werking is de sleutel in de ontwikkeling van de drug van de vroege fase, zoals het rechtvaardigt de volgende stap van de invoering van een nieuwe drug in grotere aantallen patiënten34. In het geval van geneesmiddelen die zijn ontwikkeld om actief in het VNV is het vooral belangrijk om te laten zien van de effecten die duiden op een penetratie van de bloed – hersen barrière-35. Hoewel een Lumbaalpunctie nadat een onderwerp heeft ontvangen van de drug vaak als een proxy voor bloed – hersen barrière penetratie gekozen wordt, het is een invasieve en belastende techniek en bovendien de aanwezigheid van de drug in de cerebrospinale vloeistof (CSF) activering is niet gelijk van de drug door binding aan de doelgroep in de hersenen.
Fase I studies zijn traditioneel data-intensieve studies, met meerdere reeksen van evaluaties in nauwe opvolging, karakteriseren de farmacokinetische en farmacodynamische Profiel van een nieuw geneesmiddel. Geneesmiddelen die in het VNV werken zijn waarschijnlijk invloed op meer dan één neuropsychologische en/of neurofysiologische domein, zoals verschillende receptoren vaak niet slechts in een enkele hersenen regio liggen. De belangrijkste nicotinerge receptoren die betrokken zijn bij de cognitie bevinden zich in de prefrontale, motor en Entorinale cortices, en met lagere dichtheid, in de cingularis en temporele cortex, de thalamus en de basale ganglia36. Een enkele hersenen regio is bovendien vaak verbonden met meerdere andere hersenen regio’s37.
Dus, de geautomatiseerde test batterij kern bestaat uit een reeks gevoelige tests, waarvan de samenstelling kan worden gewijzigd (dat wil zeggen, tests kunnen worden toegevoegd of verwijderd van de accu) op basis van de verwachte effecten van de CNS, te maximaliseren van de kans op positieve resultaten. Deze flexibiliteit kan de batterij geschikt voor gebruik in studies met verschillende soorten drugs, maar ook in verschillende bevolkingsgroepen. Bijvoorbeeld, in een studie onderzoek naar een nieuwe drug in een kleine groep van 24 patiënten met de ziekte van Huntington (een neurodegeneratieve bewegingsstoornis), werd de kern testbatterij bijgewerkt met een test van fijn motorische vaardigheid (de vinger tikken test, waar in 5 opeenvolgende proeven van 10 s, de spatiebalk moet zo snel mogelijk worden benut met de wijsvinger van de dominante hand), zoals een van de kenmerken van de ziekte van Huntington zijn storingen in fijne motorische vaardigheid38. Meting van de fijne motoriek is niet opgenomen in de kern testbatterij, maar is van belang voor het bestuderen van eventuele veranderingen in motor werking in de ziekte van Huntington. Echter zijn de kern-tests redelijk stabiel gebleven na verloop van tijd die de gevoeligheid van de batterij voor de effecten van een groot aantal drugs aangeeft.
Het aantal uitgevoerde tests in de batterij moet beknopt mogelijk te maken voor meerdere testen volgende drug administration, waar test sessies moeten worden gepland, zodat de (vermoedelijke) farmacokinetische profiel van een drug is gevolgd worden gehouden. Daardoor zal informatie over farmacodynamische effecten samenvalt met de farmacokinetische processen zoals absorptie, piek concentratie en eliminatie van de drug, informatie die kan worden gecombineerd in een farmacokinetische-pharmacodynamic model, dat was ook ontwikkeld voor het protocol beschreven in dit papier29.
In sommige gevallen, is het exacte werkingsmechanisme van een samengestelde geneesmiddelen nog niet volledig begrepen uit studies bij dieren. In de afgelopen twee decennia zijn de tests van de kern van de geautomatiseerde accu gebruikt om het karakteriseren van het profiel van effecten van een groot aantal verschillende geneesmiddelen maar ook geregistreerde medicijnen waaruit het werkingsmechanisme is bekend. Dit heeft geresulteerd in een database van drug specifieke profielen, waar voor verschillende drugs met hetzelfde mechanisme van actie, vergelijkbare test batterij profielen in acht worden genomen3. Dit zorgt voor het profiel van een nieuwe drug worden vergeleken met de profielen van stoffen waarvan het werkingsmechanisme is bekend, en als een gelijkenis wordt gevonden dit kan inzicht geven in het werkingsmechanisme van de geneesmiddelen compound. Het feit dat vergelijkbare test profielen voor verschillende verbindingen zijn geïdentificeerd met een soortgelijk mechanisme van actie biedt sterk bewijs voor de gevoeligheid van de kern van de testbatterij voor CNS drug effecten.
Het potentieel voor herhaalbaarheid over een korte periode van tijd volgende drug administration essentieel voor het succes van een batterij als de testbatterij van de geautomatiseerde beschreven in dit document is. De CNS wordt echter beïnvloed door zowel endogene als exogene factoren, waardoor het veranderen van een betreft’s test prestaties39. Dit benadrukt het belang van normalisatie van de voorwaarden voor de testomgeving, samen met andere specifieke factoren van onderwerp. De exacte voorwaarden worden gehandhaafd tijdens de uitvoering van de tests moeten worden gespecificeerd in het studie-protocol en uniform worden nageleefd in alle vakken in de studie. De verlichtings- en kamertemperatuur moeten constant worden gehouden over de testperiode en het bedrag van de afleiding (lawaai, meerdere personen in de kamer tijdens het testen, enz.) moet tot een minimum worden beperkt. Andere factoren die kunnen worden gecontroleerd zijn bepaalde aspecten van de levensstijl van de onderwerpen, zoals de diurnale ritme, rust en vermoeidheid, de inname van bepaalde type van voedsel en dranken, en het gebruik van psychoactieve stoffen.
Ook, het is een bekend feit dat neuropsychologische test resultaten kunnen worden beïnvloed door de praktijken, of leren effecten40, met name geheugen zoals verhaal en woord lijst leren41 (b.v., VVLT test proeven). Daarom, bijzondere aandacht moet worden op toegewezen aan het aantal trainingen en de uitvoering van de test.
Andere gestandaardiseerd, geautomatiseerde test batterijen zijn ontwikkeld en worden veel gebruikt in de Geneesmiddelenontwikkeling, met de testmethoden van Egerhazi et al. 22 en Underwood et al. 23 zijn een van de meest gebruikte in klinische proeven. Zoals eerder vermeld, de testbatterij van de geautomatiseerde beschreven verschilt het huidige document van deze systemen in dat hierin ook metingen van neurofysiologische evaluaties (bijvoorbeeld, pupillometry, eye movement, EEG) door middel van eenvoudige add-ons aan het computersysteem, naast de meer traditionele neuropsychologische tests zoals de n-rug-test (beschreven in Alvarez-Jimenez et al. 29). de andere systemen maar zijn draagbare computers, waardoor het testen op meerdere locaties mogelijk. De opzet van de testbatterij van de geautomatiseerde ontwikkeld door CHDR is momenteel niet geschikt voor eenvoudig transport tussen sites. Een meer draagbare versie (dat wil zeggen, laptop) is ontworpen en wordt momenteel gevalideerd. Hierdoor zouden voor het testen in multicenter klinisch en eventueel zelfs in het huis van, bijvoorbeeld patiënten die niet voor een bezoek aan het research instituut als gevolg van mobiliteitsproblemen.
De geautomatiseerde batterij is een flexibele batterij, in de zin dat andere neuropsychologische of fysiologische tests die zijn gebleken te zijn gevoelig voor CNS drug effecten kunnen worden opgenomen in het systeem. Gebeurtenis gerelateerde mogelijkheden (ERPs)42 zijn een recent voorbeeld van dit proces: ERPs krijgen interesse in klinisch onderzoek en groeit de vraag naar de opneming van tests die meten verschillende ERPs in klinische proeven. Lopende validatie van ERPs voor implementatie in de geautomatiseerde testbatterij is momenteel wordt uitgevoerd bij het CHDR.
Kortom, is de batterij van de gestandaardiseerde, geautomatiseerde test van neuropsychologische en neurofysiologische evaluaties in dit artikel wordt beschreven ontworpen voor het onderzoeken van farmacodynamische effecten van CNS actieve drugs in vroege fase Geneesmiddelenontwikkeling. De core-tests betrouwbaar en herhaaldelijk gebleken te zijn gevoelig voor CNS effecten, met vermelding van de penetratie van de bloed-hersenbarrière en farmacologische activering van doel sites in het VNV.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs hebben geen bevestigingen.
Materials
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
References
- Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
- Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
- Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
- Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
- Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
- Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
- Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
- Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
- Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
- Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
- Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, 69S-72S (1984).
- de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
- van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
- Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
- de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
- Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
- Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
- van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
- Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer’s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
- Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
- Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
- Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
- Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer’s disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
- Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
- Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
- Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine – development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
- Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
- Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
- Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
- Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
- Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
- Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
- Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington’s disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
- Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
- Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer’s disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
- Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
- Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).
