T細胞への抗原提示細胞による抗原の提示を研究するための抗原駆動性大腸炎モデルの開発

腸は、外部環境にさらされる体の最大の表面です。常駐微生物の広大な配列は、腸内細菌叢（または微生物叢）を形成するために、ヒトの腸にコロニーを形成します。これは、最大100000000000000微生物細胞からなると推定され、生物学^1-3で知られている最も人口密度の高い細菌の生息地の1を構成しています。 GITでは細菌は、彼らが生き残ると^4を掛け腸のニッチを植民地化。リターンでは、微生物は、そのゲノム¹でエンコードされていない追加の機能的特徴を持つホストを付与します。例えば、微生物は、上皮細胞の増殖を刺激し、ホストは自分で作り出すことができないビタミンを生成し、代謝を調節し、病原体^4-6から保護します。この有益な関係を考えると、いくつかの著者は、人間が「超生物」または細菌とヒト遺伝子^7,8のミックスである「holobionts」であることを示唆しています。 （人間の）ホスト上の微生物叢の有益な影響を考えると、腸管免疫系はルーメンでその存在を可能にするだけでなく、腔側^9-11から侵入する病原体を殺すために共生微生物を容認する必要があります。腸管免疫系は無害と潜在的に有害な管腔の微生物を区別するためのメカニズムを開発しました。しかし、これらのメカニズムはまだよく^12を理解されていません。腸の整合性を維持することは寛容と免疫の¹³の間のバランスを保つために厳密に調節免疫恒常性を必要とします。免疫恒常性のアンバランスは、炎症性腸疾患^{（IBD）3,14}などの腸疾患の誘導に寄与する。

クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）：IBDの2つの主要なタイプがあります。これらの疾患を有する患者は、通常、直腸出血、重度の下痢や腹痛^15,16苦しみます。 IBDの一つの原因はまだです不明ですが、遺伝的要因の組み合わせ、環境の影響および調節不全免疫応答が疾患の発症¹⁵のための重要な事象であるかもしれません。

IBDの動物モデルは、50年以上にわたって使用されてきました。過去数十年間、新しいIBDモデル系は、IBD ^17,18の病因に関するさまざまな仮説をテストするために開発されてきました。慢性大腸炎の最もよく特徴付けられたモデルは、T細胞ホメオスタシス^19,20の破壊を誘導し、T細胞移入モデルです。 ^16,21このモデルは、（ ^{– / –}およびSCIDマウスのようなRAGなど）TおよびB細胞を欠いている宿主に免疫したマウスからのナイーブT細胞を転送することを含みます。このモデルにおける疾患の発症は、下痢の存在を評価することによって、3-10週間モニター身体活動の減少、及び体重減少です。これには、消耗症候群^16と呼ばれ^ています。健康なマウスと比較して移植したホストの大腸組織は、シックです^R、16短いと重いです。 T細胞移入モデルを使用して、T細胞集団は、IBD ²²の病因に寄与することができる方法の異なる理解することが可能です。 T細胞移入モデルでは、抗原特異的様式で疾患プロセスにおけるAPCおよびT細胞の間の相互作用を分析しません。骨髄細胞およびリンパ系細胞間の相互作用は、腸の炎症²³の発症の原因であることが示されています。 IBDの多くの側面が明らかにされてきたが、病気の開発につながる初期のイベントは、まだ明確に理解する必要があります。

微生物転写大腸炎の非存在下で^24を確立できないことが示されています。最近、いくつかの説は、IBDは、共生細菌²⁵に対する免疫応答の結果であることを示唆しています。著者らは、共生細菌は、遠位腸内の炎症を誘導するのに不可欠であることも提案しています^26。生殖無料（GF）動物では腸管免疫系は、一般的に^27,28を低下しているが、完全に有能な腸管免疫系²⁹の開発における特定の病原体を含まない細菌の結果の混合物とこれらのマウスの植民地化。したがって、微生物叢は、いずれかの素因または腸の炎症^30,31の開発から保護するメカニズムとして、IBDの病因における重要な要素であると思われます。現在の理論は、遺伝的素因の患者³²に、IBDは、腸内毒素症と呼ばれる、微生物の不均衡の結果であることを示唆しているが、それは明らかではないが、まだ腸内毒素症は、原因や病気¹²の結果である場合。 IBDの発症における微生物の役割を考慮すると、 インビトロ実験において CD4 ⁺ T細胞は、腸内細菌^33,34でパルスしたAPCにより活性化することができることを示しました。

また、より抗原ことが示されています例えば、Eなど、さまざまな共生細菌種、 大腸菌、バクテロイデス、ユーバクテリウムおよびプロテウスは 、CD4 ⁺ T細胞^35を活性化することができます。これは、T細胞への細菌抗原の提示は、IBDの開発のために重要であることを示しています。疾患過程における微生物叢によって誘導される複数の抗原の複雑さを軽減するために、 大腸菌株は、OVA抗原を産生するように作成されています。転写性大腸炎は、RAGにOVA特異的T細胞を注射することによって誘導した^{– / –} OVAを発現する大腸菌を保菌動物大腸菌 。

このモデルは、CX ₃ CR1 ⁺議員、結腸粘膜固有層^（CLP）36の主要な細胞サブセットは、転送^37を大腸炎の間にCD4 ⁺ T細胞と相互作用していることを示唆している最近の証拠に基づいています。国会議員は、その樹状突起^{36、38,39を}使用して、細菌のような、粒子状抗原のための腸管腔をサンプリング。以前の研究国会議員はまた、腸管腔^40,41に導入され、このようなOVAなどの可溶性抗原を、取ることができることを実証しました。 CLPにおけるCX ₃ CR1 ⁺ MPの存在量を考えると、これらの細胞が管腔細菌をサンプリングし、CD4 T細胞と相互作用することが可能です。 E.が定着OVA特異的CD4 ⁺ T細胞を移植したマウスの共焦点イメージングコリ CFP-OVAは、CX ₃ CR1 ⁺ MPSは抗原駆動型大腸炎の開発中OT-II CD4 ⁺ T細胞と接触していることを示しています。このモデルは、腸のAPCおよび唯一の腸管内腔における特定の抗原を発現する細菌に特異的なT細胞間の抗原提示プロセスの研究を可能にします。