Entwicklung einer Präsentation von Antigenen zu studieren Antigen-driven ulcerosa Modell durch Antigen-präsentierende Zellen zu T-Zellen präsentieren

Der Darm ist die größte Oberfläche des Körpers, die der äußeren Umgebung ausgesetzt ist. Große Arrays von resident Mikroben besiedeln den menschlichen Darm die intestinale Mikrobiota (oder Mikroflora) zu bilden. Dies wird geschätzt , von bis zu 100 Billionen mikrobiellen Zellen zu bestehen und ist eine der am dichtesten besiedelten bakterielle Lebensräume bekannt in der Biologie ^1-3. Im GIT Bakterien besiedeln eine Darm-Nische , wo sie überleben und ⁴ multiplizieren. Im Gegenzug stiftet die Mikrobiota den Host mit zusätzlichen funktionellen Eigenschaften , die nicht auf ihrem Genom codiert ^1. Zum Beispiel regt die Mikrobiota die Proliferation von Epithelzellen produziert Vitamine , die Gastgeber selbst nicht produzieren kann, reguliert den Stoffwechsel und schützt vor Krankheitserregern ^4-6. Diese vorteilhafte Beziehung gegeben, haben einige Autoren vorgeschlagen , dass Menschen "Super-Organismen" oder "holobionts" sind , die eine Mischung aus Bakterien und menschlichen Genen ^7,8 sind. In Anbetracht der positiven Auswirkungen der Mikrobiota auf der (menschlichen) host, muss der Darm-Immunsystem commensal Mikroben zu tolerieren ihre Existenz in das Lumen zu ermöglichen , sondern auch die Erreger abzutöten, ^9-11 von luminalen Seite eindringen. Die intestinale Immunsystem Mechanismen zwischen harmlosen und potentiell schädlichen luminalen Mikroben zu unterscheiden entwickelt; jedoch sind diese Mechanismen noch nicht gut verstanden ^12. Darm Aufrechterhaltung der Integrität erfordert eine streng reguliert Immunhomöostase ¹³ die Balance zwischen Toleranz und Immunität zu halten. Ein Ungleichgewicht in Immunhomöostase trägt zur Induktion von intestinalen Erkrankungen, wie entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) ^3,14.

Es gibt zwei Haupttypen von IBD: Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC). Bei Patienten mit diesen Erkrankungen leiden in der Regel von rektale Blutungen, schweren Durchfall und Bauchschmerzen ^15,16. Die einzige Ursache von IBD ist nach wie vorunbekannt, aber eine Kombination von genetischen Faktoren, Umwelteinflüsse und dysregulated Immunreaktionen könnten das Schlüsselereignis für die Entwicklung der Krankheit ¹⁵ sein.

Tiermodelle für IBD sind seit über 50 Jahren verwendet. In den letzten Jahrzehnten neue IBD Modellsysteme wurden die verschiedenen Hypothesen über die Pathogenese von IBD ^17,18 zu testen , entwickelt. Die am besten charakterisierte Modell der chronischen Kolitis ist die T-Zell – Transfer – Modell , das Störung der T-Zell – Homöostase ^19,20 induziert. Dieses Modell beinhaltet naive T – Zellen von Mäusen immunokompetente in Wirte übertragen , die T- und B-Zellen (wie RAG ^{– / –} und SCID – Mäuse) fehlt ^16,21. Die Entwicklung der Krankheit in diesem Modell wird durch die Auswertung der Anwesenheit von Durchfall, reduzierte körperliche Aktivität, und der Verlust von Körpergewicht für 3-10 Wochen überwacht. Dies wird so das Wasting – Syndrom ¹⁶ genannt. Im Vergleich zu den gesunden Mäusen die Kolon-Gewebe transplantiert Wirte ist thicker, kürzer und schwerer ^16. Verwendung des T – Zellen – Übertragungsmodell ist es möglich , zu verstehen , wie verschiedene T – Zellpopulationen ²² zur Pathogenese von IBD beitragen kann. Die T-Zellen-Transfer-Modell analysiert nicht die Wechselwirkungen zwischen den APCs und T-Zellen im Krankheitsprozess in einer Antigen-spezifischen Weise. Es hat sich gezeigt , dass eine Wechselwirkung zwischen myeloiden Zellen und lymphoiden Zellen für die Entwicklung von Darmentzündungen ²³ verantwortlich sein könnte. Obwohl viele Aspekte der IBD geklärt sind, die ersten Ereignisse, die noch an der Krankheitsentwicklung führen muss deutlich verstanden werden.

Es wurde in der Abwesenheit von Mikrobioten Übertragungs colitis gezeigt , dass nicht ²⁴ festgelegt werden. Vor kurzem mehrere Theorien legen nahe , dass IBD ²⁵ ein Ergebnis einer Immunantwort gegen kommensalen Bakterien sein könnte. Autoren haben auch vorgeschlagen, dass kommensalen Bakterien sind wesentliche Entzündung im distalen Darm zu induzieren^26. In keimfrei (GF) Tiere , die intestinale Immunsystem ^27,28 Regel beeinträchtigt, sondern eine Kolonisierung dieser Mäuse mit einem Gemisch aus specific pathogen free Bakterien führt zur Entwicklung des vollständig kompetenten intestinale Immunsystem ^29. Daher scheint der Mikrobioten ein Schlüsselelement bei der Pathogenese von IBD zu sein, entweder als ein Mechanismus, der prädisponiert oder schützt gegen die Entwicklung von Darmentzündung ^30,31. Aktuelle Theorien besagen , dass IBD ein Ergebnis der mikrobiellen Ungleichgewicht ist, genannt dysbiosis, in genetisch prädisponiert Patienten ^32, aber es ist noch nicht klar , ob die Dysbiose ist die Ursache oder die Folge der Krankheit ^12. Angesichts der Rolle von Mikroorganismen in der Entwicklung von IBD, zeigten in vitro – Experimente , dass CD4 ⁺ T – Zellen durch APCs gepulst mit Darmbakterien ^33,34 aktiviert werden kann.

Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die aus Antigenenverschiedene commensal Bakterienarten, wie beispielsweise E. coli, Bacteroides, Eubacterium und Proteus der Lage sind, CD4 ⁺ T – Zellen ³⁵ zu aktivieren. Dies zeigt, dass Präsentation von bakteriellen Antigenen an T-Zellen von Bedeutung für die Entwicklung von IBD ist. Abgeleitet Um die Komplexität von mehreren Antigenen zu reduzieren durch die Mikroflora im Krankheitsverlauf, ein E. coli – Stamm wurde erstellt, der die OVA – Antigen produziert. Transfer ulcerosa wurde durch Injizieren von OVA-spezifischen T – Zellen in RAG induziert ^{– / –} Tieren besiedelt mit OVA-exprimierenden E. coli.

Dieses Modell basiert auf den letzten Hinweise darauf , dass CX ₃ CR1 ⁺ MPs, eine wichtige Zell – Untergruppe in der Kolon – Lamina propria (clp) ^36, sind mit CD4 ⁺ T – Zellen während der Übertragung in Wechselwirkung Colitis ^37. MPs Darmlumen für teilchenförmiges Antigen, wie Bakterien abzutasten, deren Dendriten unter Verwendung von ^{36, 38,39.} Vorherige Studiengezeigt , dass die Abgeordneten wie OVA aufnehmen kann Lumen ^40,41 in den Darm auch lösliche Antigene, eingeführt. Angesichts der Fülle von CX ₃ CR1 ⁺ MPs im clp, ist es möglich , dass diese Zellen luminalen Bakterien probieren können und die Interaktion mit CD4 – T – Zellen. Konfokale Bildgebung von Mäusen transplantiert mit OVA-spezifischen CD4 ⁺ T – Zellen mit E. kolonisiert coli CFP-OVA, zeigen , daß CX ₃ CR1 ⁺ MPs in Kontakt mit OT-II CD4 ⁺ T – Zellen während der Entwicklung von antigen-getrieben ulcerosa. Dieses Modell erlaubt die Untersuchung der Antigenpräsentation Prozess zwischen intestinalen APCs und T-Zellen spezifisch nur für bestimmte Antigen-exprimierenden Bakterien in das Darmlumen.