Développement d'un modèle Colite antigène conduit à étudier la présentation des antigènes par les cellules présentatrices d'antigènes aux cellules T

L'intestin est la plus grande surface du corps qui est exposé à l'environnement extérieur. De vastes réseaux de microbes résidents colonisent l'intestin humain pour former le microbiote intestinal (ou microflore). Ceci est estimé à compter jusqu'à 100 trillions de cellules microbiennes et constitue l' un des habitats bactériens les plus densément peuplées connus en biologie ^1-3. Dans le GIT bactéries colonisent une niche intestinale où ils survivent et se multiplient ^4. En retour, le microbiote confère à l'hôte avec des caractéristiques fonctionnelles supplémentaires non codées sur son génome ^1. Par exemple , le microbiote stimule la prolifération des cellules épithéliales, produit des vitamines qui héberge ne ​​peut pas produire par eux – mêmes, régule le métabolisme et la protège contre les agents pathogènes ^4-6. Compte tenu de cette relation bénéfique, certains auteurs ont suggéré que les humains sont des «super-organismes» ou «holobionts» qui sont un mélange de gènes bactériens et humains ^7,8. Compte tenu de l'impact bénéfique du microbiote sur le (humain) hôte, le système immunitaire intestinal doit tolérer les microbes commensaux pour permettre leur existence dans la lumière , mais aussi tuer les agents pathogènes qui envahissent de côté luminal ^9-11. Le système immunitaire intestinal a développé des mécanismes permettant de distinguer entre les microbes luminal inoffensifs et potentiellement nuisibles; Cependant , ces mécanismes ne sont pas encore bien compris ^12. Le maintien de l' intégrité intestinale nécessite une homéostasie immunitaire étroitement régulée pour maintenir l'équilibre entre la tolérance et l' immunité ^13. Un déséquilibre dans l' homéostasie immunitaire contribue à l'induction de maladies intestinales telles que les maladies inflammatoires de l' intestin (MICI) ^3,14.

Il existe deux grands types de MICI: la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU). Les patients atteints de ces maladies souffrent généralement de saignements rectaux, des diarrhées sévères et des douleurs abdominales ^15,16. La seule cause des MII est encoreinconnue, mais une combinaison de facteurs génétiques, les influences environnementales et les réponses immunitaires dérégulées pourrait être l'événement clé pour le développement de la maladie ^15.

Les modèles animaux pour les MII ont été utilisés depuis plus de 50 ans. Au cours des dernières décennies , de nouveaux systèmes modèles MII ont été développés pour tester les différentes hypothèses concernant la pathogenèse des MICI ^17,18. Le modèle le mieux caractérisé de la colite chronique est le modèle de transfert de cellules T qui induit une perturbation de l' homéostase des lymphocytes T ^19,20. Ce modèle consiste à transférer des cellules T naïves de souris immunocompétentes dans des hôtes qui ne disposent pas T et des lymphocytes B (tels que RAG ^{– / –} et les souris SCID) ^16,21. Le développement de la maladie dans ce modèle est surveillée pendant 3-10 semaines en évaluant la présence de diarrhée, de l'activité physique réduite et une perte de poids corporel. Il en est ainsi appelée le syndrome de dépérissement ^16. Par rapport à la souris en bonne santé le tissu colique des hôtes transplantées est thicker, plus court et plus lourd ^16. En utilisant le modèle de transfert de cellule T, il est possible de comprendre comment les différentes populations de cellules T peuvent contribuer à la pathogenèse des MICI ^22. Le modèle de transfert de cellule T ne pas analyser les interactions entre les APC et les cellules T dans le processus de la maladie d'une manière spécifique à un antigène. Il a été démontré que l'interaction entre les cellules myéloïdes et des cellules lymphoïdes peut être responsable du développement de l' inflammation intestinale ^23. Bien que de nombreux aspects de la MII ont été clarifiées, les premiers événements qui mènent au développement de la maladie doivent encore être clairement compris.

Il a été montré qu'en l'absence de transfert de microbiote colite ne peut être établie ^24. Récemment, plusieurs théories suggèrent que l' EIA peut être le résultat d'une réponse immunitaire contre des bactéries commensales ^25. Les auteurs ont également proposé que les bactéries commensales sont essentiels pour induire une inflammation dans l'intestin distal^26. En germe libre (GF) les animaux du système immunitaire intestinal est généralement altérée ^27,28, mais une colonisation de ces souris avec un mélange de libre pathogènes spécifiques-bactéries résultats dans le développement du système immunitaire intestinal entièrement compétente ^29. Par conséquent, le microbiote semble être un élément clé dans la pathogenèse des MII, soit comme un mécanisme qui prédispose ou protège contre le développement de l' inflammation intestinale ^30,31. Les théories actuelles suggèrent que les MII est un résultat d' un déséquilibre microbien, appelé dysbiose, chez les patients génétiquement prédisposés ^32, mais on ne sait pas encore si le dysbiose est la cause ou la conséquence de la maladie ^12. Eu égard au rôle des micro – organismes dans le développement des IBD, des expériences in vitro ont montré que les cellules T CD4 ⁺ peuvent être activés par des APC puisées avec les bactéries intestinales ^33,34.

En outre, il a été montré que les antigènes dedifférentes espèces de bactéries commensales telles que E. coli, Bacteroides, Eubacterium et Proteus, sont capables d'activer les cellules T CD4 ^{+ 35.} Ceci indique que la présentation des antigènes bactériens à des cellules T est importante pour le développement des IBD. Pour réduire la complexité de plusieurs antigènes dérivés par la microflore dans le processus de maladie, d' une souche de E. coli a été créée qui produit l'antigène OVA. Colite de transfert a été induite par l' injection de cellules T spécifiques de l' OVA dans RAG ^{– / –} animaux colonisés par OVA exprimant E. coli.

Ce modèle est basé sur des données récentes suggérant que CX ₃ CR1 ⁺ députés, un sous – ensemble de cellules majeur dans la lamina propria colique (clp) ^36, sont en interaction avec les cellules T CD4 ⁺ pendant le transfert colite ^37. PM échantillonner la lumière intestinale pour antigène particulaire, comme des bactéries, en utilisant leurs dendrites ^{36, 38,39.} Études précédentesa démontré que les députés peuvent également prendre des antigènes solubles, tels que OVA, introduits dans la lumière intestinale ^40,41. Compte tenu de l'abondance de CX ₃ CR1 ⁺ députés dans le clp, il est possible que ces cellules peuvent goûter les bactéries luminales et d' interagir avec des cellules T CD4. L' imagerie confocale de souris transplantées avec des cellules T CD4 ⁺ spécifiques d'OVA colonisés par E. coli CFP-OVA, montrent que CX ₃ CR1 ⁺ députés sont en contact avec OT-II T CD4 ⁺ au cours du développement de la colite entraîné antigène. Ce modèle permet l'étude du processus de présentation de l'antigène entre les APC et les cellules T intestinales spécifiques uniquement pour notamment des bactéries exprimant l'antigène dans la lumière intestinale.