Protocolo para a Síntese de Derivados de Anilina Orto-trifluorometoxilados
Summary
An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Abstract
Moléculas que carregam trifluorometoxilo grupo (OCF 3) muitas vezes apresentam propriedades farmacológicas e biológicas desejado. No entanto, síntese fácil de compostos aromáticos trifluoromethoxylated continua a ser um desafio formidável em síntese orgânica. As abordagens convencionais muitas vezes sofrem de âmbito substrato pobre, ou requerem o uso de altamente tóxico, alça de difícil, e / ou reagentes termicamente instáveis. Relata-se um protocolo de fácil utilização para a síntese de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo, utilizando 1-trifluorometil-1,2-benziodoxol-3 (1H) -ona (Togni reagente II). Tratar metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) com Togni reagente II na presença de uma quantidade catalítica de carbonato de césio (Cs 2 CO 3) em clorofórmio a temperatura ambiente proporcionou 4- (N – (trifluorometoxi) acetamido) benzoato (2a). Este intermediário foi em seguida convertido para o produto final, metil 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato de (3a) em nitrometano, a 120 ° C. Este procedimento é geral e pode ser aplicado para a síntese de uma ampla gama de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated, que poderia servir como blocos de construção sintéticos úteis para a descoberta e desenvolvimento de novos fármacos, agroquímicos e materiais funcionais.
Introduction
O trifluorometoxilo (OCF 3) grupo fez um impacto profundo na pesquisa vida e ciência dos materiais, desde a primeira síntese de éter trifluorometil em 1935. 2 Devido à sua combinação única de alta eletronegatividade (χ = 3,7) 3 e excelente lipofilicidade (Π x = 1,04), o grupo 4 trifluorometoxilo encontrou amplas aplicações na medicina, agricultura e indústria de materiais. 5-10 No entanto, a introdução fácil do grupo OCF 3 em moléculas orgânicas, especialmente compostos aromáticos, continua sendo um grande desafio na química sintética.
Ao longo das últimas décadas, os esforços para enfrentar este desafio levou ao desenvolvimento de um punhado de transformações para a síntese de arenes trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Estas incluem: (i) troca de cloro / flúor sobre precursores trichlorinated;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination de fluoroformates; 18 </sup> (iii) fluorodesulfurization oxidativo; 19-21 (iv) trifluoromethylation electrofílico de álcoois; 22-25 (v) trifluoromethoxylation nucleofílica; 26-30, (VI) transição trifluoromethoxylation mediada por metais de boratos e estananos de arilo; e 31 (vii ) trifluoromethoxylation radical. 32,33 No entanto, muitas dessas abordagens sofrem de um ou outro substrato pobre âmbito ou requer o uso de reagentes altamente tóxicos e / ou termicamente lábeis. Portanto, devido à falta de um método geral e de fácil utilização para sintetizar compostos -containing OCF3, o potencial do grupo OCF 3 não foi totalmente explorada em química.
Como parte do nosso interesse em reacções trifluoromethoxylation, 34 descrevemos aqui um protocolo de dois passos (isto é, -trifluoromethylation O radical e induzida termicamente OCF 3 -migration) para a síntese de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de (3a) a partir de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a). A estratégia é fácil de operar e aplicável para a síntese de uma ampla gama de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated.
Protocol
Representative Results
Discussion
Devido à falta de um procedimento geral e user-friendly para a síntese de arenes trifluoromethoxylated, muitos compostos aromáticos OCF 3 -containing são extremamente caros. 34 Nossa estratégia desloca uma tolerância grupo funcional ampla e oferece um fácil acesso a várias arenes trifluoromethoxylated. Estes compostos podem servir como valiosos blocos de construção para a descoberta e desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos, agrotóxicos e materiais.
…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Reconhecemos fundos start-up generosos da Universidade Estadual de Nova York em Stony Brook, em apoio deste trabalho. Agradecemos também TOSOH F-Tech, Inc. para fornecer-nos TMSCF 3 reagente para a síntese de Togni reagente II.
Materials
| 5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
| hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
| Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
| Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
| Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
| Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
| nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
| Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
| Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
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