Методологический подход неинвазивных оценок функции сосудов и морфологии
Summary
The present article describes the methodological considerations for several non-invasive assessments of vascular function and morphology that are commonly used in medical research to assess different stages of atherosclerosis.
Abstract
The endothelium is the innermost lining of the vasculature and is involved in the maintenance of vascular homeostasis. Damage to the endothelium may predispose the vessel to atherosclerosis and increase the risk for cardiovascular disease. Assessments of peripheral endothelial function are good indicators of early abnormalities in the vascular wall and correlate well with assessments of coronary endothelial function. The present manuscript details the important methodological steps necessary for the assessment of microvascular endothelial function using laser Doppler imaging with iontophoresis, large vessel endothelial function using flow-mediated dilatation, and carotid atherosclerosis using carotid artery ultrasound. A discussion on the methodological considerations for each of the techniques is also presented, and recommendations are made for future research.
Introduction
Эндотелий является внутренний подкладка сосудистой и участвует в поддержании сосудистого гомеостаза путем регуляции множества процессов вазоактивных. Нарушение этих процессов может предрасполагать судно к атеросклерозу и увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) 1. Периферийные функции эндотелия является хорошим показателем начала аномалий в сосудистой стенке 2. Кроме того, показатели периферической эндотелиальной функции, как было показано, чтобы отразить коронарной эндотелиальной функции 3-5, и, таким образом, рассматриваются как хорошие предикторы сердечно-сосудистых заболеваний 6-9. Это, пожалуй, неудивительно, учитывая, что атеросклероз теперь широко оценили быть системная болезнь 10. Оценка периферической эндотелиальной функции, как правило, количественно сосудорасширяющий ответ судна к конкретному стимула, с ослаблением медлительности ответ ориентировочной эндотелиальнойдисфункция 11, и может быть измерена в различных сосудистых бассейнах. Оценки перспективных структурных изменений в сосуде можно охарактеризовать с помощью ультразвукового обследования толщины интима-медиа.
В микроциркуляции, лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) и лазерной допплерографии (МИГ) с ионофореза агонистов сосудорасширяющих могут предоставить полезную информацию о микрососудов перфузии 12. Оба метода измерения доплеровского сдвига, созданный рассеянного света от движущихся красных кровяных телец. Перфузии представлена в виде потока крови, а не кровотока (мл / мин), с потоком крови, отражающего среднюю скорость красный и концентрации клеток в крови. Измерение потока крови линейно связан с потоком текущая крови 13. Оценка ЛДИ предлагает значительные преимущества по сравнению с LDF, потому что в отличие от LDF, ЛДИ может сканировать на обширной территории, таким образом, составляет неоднородности потока крови кожи и повышения воспроизводимости метода12.
Стимулом для увеличения потока крови во время ЛДИ предоставляются путем ионофореза агонистов сосудорасширяющие ацетилхолина (АХ) и нитропруссид натрия (SNP), с которой проводится оценка эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой функции, соответственно, в кожу с помощью слабого электрического тока 14. После того, как через кожу, АХ связывается с эндотелиальных клеток мускариновые рецепторы рилизинг оксида вазодилататор азота (NO). Использование SNP непосредственно активирует плавные рецепторы мышечных клеток, чтобы обеспечить максимальную расширения сосудов судна и экспертизы целостности гладкой мускулатуры 15. Существует некоторая неопределенность на нет, идет ли АЧ-опосредованной дилатации НЕТ вообще, как АЧ может стимулировать не-нет пути, такие как cycloxygenase-опосредованной путей 12. Тем не менее, мы уже ранее сообщали, что АХ и SNP ответы обесценились в популяции пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний 16 и что вмешательство упражнения как известно, не для улучшения НЕТ Bioactivity также улучшить поток АЧ-опосредованной крови с помощью LDI 17. Транспортное средство для перевозки агентов в микрососудах кожи часто включают хлорид натрия или деионизированной воды 18,19. Microvascular функции эндотелия может быть количественно, используя различные подходы, с кожным сосудистой проводимости – продукт потока, деленной на артериального давления, используемые в исследованиях, в которых артериальное давление может меняться в течение всего исследования (то есть, во время тренировки или антигипертензивного лечения) 12. Другим часто используемым Количественное определение для вычисления площади под кривой потока крови или выразить процентное увеличение потока по сравнению с исходным. Важно отметить, что нет никаких установленных руководящих принципов для представления данных, но следователи должны использовать подход, который показывает хорошую воспроизводимость.
В крупных сосудов, поток-опосредованной дилатации (FMD) и глицерина-тринитрат опосредованной дилатации (GTN) выполняются для ословс эндотелий-зависимой и эндотелий-независимую функцию соответственно 20. Ящура, как правило, проводят в плечевой артерии, где манжета используется для окклюзии артериального кровотока в течение 5 мин; выпуск манжеты вызывает внезапное увеличение кровотока (реактивной гиперемии) через плечевой артерии в результате сдвиговых напряжений опосредованной дилатации сосуда. Базовый и диаметр после манжета релиз количественно с помощью ультразвукового изображения судна с последующими оценками диаметра сосуда производится вручную 20 или с помощью автоматической край программного обеспечения для обнаружения 21,22. Использование GTN помогает определить, если аномалии в вазодилатации являются из-за потери целостности в гладкой мышечной клетки, или нарушенной выпуска NO из эндотелиальных клеток 23. Ящур и GTN выражены в виде процентного увеличения после стимул диаметра сосуда по отношению к базовому диаметру.
Правильная оценка ящура требуется рядважные соображения в протоколе исследования 24,25. Продолжительность манжеты окклюзии должны быть тщательно истекло; 5 мин манжеты окклюзии является достаточным для NO-опосредованной дилатации дольше манжеты окклюзии приводит к не-NO опосредованной дилатации 26. Кроме того, размещение окклюдируя манжеты вокруг запястья и дистального от ультразвукового зонда преимущественно не вызывает NO-опосредованной дилатации, в то время как манжеты размещение на плече и вблизи зонда лишь частично нет стимулирует № 27. Важно также, чтобы измерить пиковую дилатацию следующий манжеты дефляции в течение длительного периода времени, так как измерения пиковой диаметра в пределах первого 60 сек следующей манжеты дефляцию нельзя недооценивать FMD 25 – 40% 28. В самом деле, в течение 180 сек, вероятно, будет достаточно захватить истинную пиковую диаметр, при этом большинство пиковые значения происходит в первые 120 сек 28.
Стимулом для ящура привлекатьх годов производство напряжения сдвига, который активирует специфические эндотелиальные рецепторы выпустить не 29. Тем не менее, напряжение сдвига может также активировать несколько других вазоактивных факторов (некоторые из которых могут вызвать сужение кровеносных сосудов) 30, что делает необходимым, чтобы вызвали напряжение сдвига стимул отражает расширение сосудов от NO дорожками 26. Важно также, чтобы учесть сдвига стимул напряжений во ящура, с расчетом скорости сдвига (скорость / диаметр), служащего в качестве адекватной мерой напряжения сдвига, но не обязательно отражает пиковый поток 31. Последние физиологические рекомендации предполагают, что сдвиг профиль напряжений всегда должен быть охарактеризована, когда ультразвуковые системы позволяют одновременно измерять скорости распространения пульсовой волны и визуализации активного B-режиме в дуплексном режиме 25.
Оценка сонных артерий с помощью ультразвука B-режима может предоставить информацию о сонной толщины интима-медиа (CIMT), и был первым describред в 1986 году с орешками пинии и коллег 32. Оценка CIMT отражает пролиферацию клеток гладких мышц в интиму сосуда и является полезным показателем клинических событий в начале атеросклероза 33. Сонной ультразвук может часто предсказывать артериальной структура лучше, чем аналогичные методы (например, магнитно-резонансной томографии или рентгенологических оценок) 34. Кроме того, CIMT ассоциируется с рядом классических факторов риска ССЗ, включая старения, гипертонии и дислипидемии 35. Изменения в стенках сонной артерии, как правило, инициируется снижение биодоступности NO, который способствует воспаления в сосуде 36. Общей сонной артерии, внутренней сонной артерии и сонной точки бифуркации может быть использована для определения CIMT, так как каждый сайт может так же прогнозировать сердечно-сосудистых событий 37.
В настоящем рукописи, мы предоставляем подробную методологию оценки microvasculaФункция г эндотелия (МИГ с ионофореза), большой функции судно эндотелия (FMD и GTN) и сосудистой морфология (CIMT). Атеросклероз является многоступенчатый процесс, который начинается с эндотелиальной дисфункцией и заканчивается с координационными атеросклеротических поражений в крупных артериях. Доводы в пользу выбора Приведенные оценки является то, что они отражают различные этапы развития атеросклероза и помогает объяснить гетерогенной природы сосудистой 38. Кроме того, мы уже показали, что в популяции пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, микрососудистых функция эндотелия является независимым от крупных сосудов эндотелиальной функции 39, и функциональные оценки были независимы от структурных оценок сосудистой 40. Таким образом, глобальные оценки сосудистой может помочь расшифровать различные этапы атеросклероза.
Protocol
Representative Results
Discussion
Настоящее рукопись подробно методику нескольких различных оценок сосудистой функции и морфологии, которые могут быть выполнены в периферийной сосудистой. Каждая оценка предоставляет информацию о различных этапах развития атеросклероза, а также помогают характеризовать сосудистый профиль, различных сосудистых территорий.
Ранее мы уже сообщали, что микрососудов функции эндотелия является независимым от крупных функции судно эндотелия в популяции пациентов с ревматоидным артритом с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний 39. Кроме того, оценки сосудистой функции и морфологии также независимыми друг от друга в той же группе пациентов и у больных с сердечно-сосудистых заболеваний 40,41. Эти данные могут быть объяснены гетерогенностью функции и структуры эндотелиальных клеток в различных сосудистых территорий 38, а также в качестве возможного промежутка времени для прогрессирования функциональных изменений морфологическихОтклонения в сосуде. Исследование Хашимото и коллеги 42 показали, что несколько участников с атеросклерозом уменьшилось значения ящура, но нормальные значения CIMT. Эти данные свидетельствуют о том, что рассмотрение субклинического атеросклероза с использованием различных методов важно, чтобы расшифровать глобальные эффекты сердечно-сосудистых заболеваний.
Важность микрососудов в норме и патологии получает все большее внимание в медицинской литературе. Микрососудов образуют гораздо большую площадь поверхности, чем крупных сосудов делает их значительные цели за ущерб от повреждающих стимулов 43. Было высказано предположение, что микрососудов может быть основным источником медиаторов воспаления, которые проникают в эндотелий крупных сосудов, ведущих к образованию повреждений 43. При диабете II типа, микрососудов болезнь часто предшествует большая болезнь судна, 44, и в других группах населения с повышенным риском ССЗ, таких как ревматоидный arthriTIS, вмешательства, которые уменьшают риск ССЗ улучшить микрососудистых, но не большой сосуд, функцию эндотелия 45,46. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что экспертиза функции микрососудов может помочь в понимании сложных механизмов, которые инициируют атеросклероз.
В данной работе, оценка функции микрососудов эндотелиальной проводили с использованием LDI с ионофореза вазоактивных веществ. Некоторые другие оценки могут быть использованы для оценки микрососудистой функции, включая nailfold капилляроскопии и венозной окклюзионной плетизмографии. Тем не менее, бывший оценка предоставляет информацию о микрососудов морфологии только, в то время как последний занимает много времени и в некоторых протоколах инвазивных в связи с введением внутри плечевого вазоактивных агентов 1. В отличие от этого, ЛДИ предлагает простой, эффективный по времени подход к измерению микрососудов перфузии сосудов кожи в ответ на вазоактивные агенты, которые вводят нон-INVASраторов. Измерение кровотока кожи получила широкое признание в литературе из-за его простоты доступности и сильной корреляции с установленными ССЗ 12. Кроме того, преимущество ЛДИ сравнению с другими методами доплеровской таких лазерной доплеровской флоуметрии, является то, что он может одновременно сканировать несколько точек в данной области и, следовательно, может объяснить артефактов сотовой движения и пространственных различий кожного кровотока, оба из которых могут повлиять на перфузии судна 47,48.
Несмотря на очевидные преимущества ионофореза, важно отметить, что ток, индуцированный расширение сосудов (CIV) от ионофореза может смешивать эффекты вазоактивных веществ, особенно на катоде. Выбор транспортного средства для доставки лекарственных средств может помочь уменьшить этот эффект, 0,5% хлорида натрия (как используется в данном протоколе) эффективны в ограничении CIV 18. Кроме того, использование камер большего диаметра и низким электрическим дворняжкаарендная плата (при использовании в текущем протоколе) все помогают уменьшить CIV 18. Использование сайта управления также рекомендуется 12. Биологические и поведенческие факторы также могут повлиять на надежность и повторяемость метода. Например, циркадные изменения и курение было показано, что влияет на капиллярный функцию эндотелия 49,50. Строгие условия съемки должны быть соблюдены для того, чтобы получить точные результаты и установленные принципы должны соблюдаться при проектировании протоколов 12.
Измерение ящура и GTN-опосредованной дилатации предоставляет информацию о дисфункции эндотелия в крупных кровеносных сосудов, и широко используется в неинвазивной сосудистой исследований. Техника ящура обеспечивает суррогатной информацию не биодоступности и полезным прогностическим маркером сердечно-сосудистых событий в различных клинических групп 7-9. В настоящей работе, протокол, представленные счетов для многих из тех факторов, которыенеобходимы для адекватного стимулирования NO-опосредованной вазодилатации 25. Например, поглощающий манжеты помещают дистальнее ультразвукового зонда и вокруг запястья 27, длительность ишемии была 5 мин 26 и достаточного времени было разрешено записывать "True" пик диаметр следующие реактивной гиперемией 28. К сожалению, протокол не включать характеристику сдвига профиль стрессоустойчивости, автоматическое программное обеспечение обнаружения края не позволяют одновременную запись диаметра сосуда и сигнала скорости пульсовой волны. Расчет напряжения сдвига является неотъемлемой частью точного измерения ящура 26, и мы рекомендуем, по возможности, сосудистые исследования группы используют программное обеспечение, которое позволяет такие измерения должны быть выполнены.
Оценки ящура и ГСПС-опосредованной дилатации также восприимчивы к окружающей среде и биологических изменений 24, а небольшие изменения в сосудистой диаметр можетвыявить большое ответы ящура / ГТС. Например, типичные значения FMD для здоровых участников в диапазоне от 5-10% 51, что соответствует 0,25 – 0,5 мм изменения артериального диаметра для артерии с диаметром 5 мм. Учитывая такие небольшие изменения в диаметре артериальной, особое внимание должно быть уделено техническим и биологических факторов, которые могут повлиять на точность измерения. Действительно, ящур может повлиять на различных биологических и поведенческих факторов, таких как симпатической активации 52, лишение сна 53, потребления кофеина 54, курение 55, антиоксидантная терапия 56 и время суток 57. Соответственно, важно, чтобы контролировать для этих факторов с использованием информации от установленных принципов 24,25.
Оценка передовой, но субклинического атеросклероза было сделано с использованием CIMT. Методика была использована в нескольких клинических населения и обеспечивает большую детализацию на артериальное улructure по сравнению с более сложными методами, такими как магнитно-резонансной томографии 34. Как и в других сосудистых техник, измерение CIMT требует тщательного рассмотрения технических факторов, которые могут повлиять на точность измерения. Как правило, CIMT должны быть выполнены в районах, свободных от налета, в дальней стене общей сонной артерии. Как ящура, измерение CIMT осуществляется с помощью высокого разрешения УЗИ и так очень зависит от пользователя. Сообщается, коэффициент вариации (CofV) диапазоне от 2,4 – 18,3% 58, в то время как по ящуру это 1 – 84% 59. Тем не менее, даже тогда, когда оба метода выполняются компетентными ultrasonographers с внешними факторами, хорошо контролируемых, остается высокой CofV 58,60,61. Одной из причин этого может быть то, что анализ сосудистых границ осуществляются с использованием ручных методов 60,61. Такой анализ может снизить надежность, изображений артефактов, таких как ложных границ, шум от ultrasoунд сигнала и искажений судов могут повлиять на трактовку образа 22.
Последние события в непрерывном автоматизированного программного обеспечения края обнаружения значительно улучшили обнаружение границ сосудистой стенки 21,22. В настоящем исследовании, программное обеспечение VIA был использован для измерения диаметра плечевой артерии, в то время как AMS была использована для определения CIMT. Использование этих программ значительно снижает зависимость оператора, однако в случае ВПС, некоторая степень управления оператора по-прежнему доступна в тех случаях, когда качество изображения может быть плохим 62. Лаборатории, которые используют автоматизированное программное обеспечение для обнаружения края обычно имеют низкую CofV 58,63,64, таким образом, это должно быть целью всех сосудистых научно-исследовательских лабораторий, чтобы включить автоматическое измерение сосудов границ для того, чтобы обеспечить точность результатов. Это также хорошая практика, чтобы сообщить результаты воспроизводимости исследований для конкретных протоколов при публикации результатов исследования.
<p cдевушка = "jove_content"> Хотя оценки сосудистой функции, которые обычно используются в клинических исследованиях, ограничение методов является то, что нормативные значения для ЛДИ с ионофореза и ящура не существует. Поэтому важно, что здоровый возраста и пола соответствием группы управления рассматриваются сравнить результаты с экспериментальной группой. Даже если эти методы связать с плохим прогнозом в различных популяциях с признаками сердечно-сосудистых заболеваний 6-9, есть еще недостаток исследований, которые рассматривали взаимосвязь между плохим эндотелиальной функции и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, таких как инфаркт миокарда и инсульт. Дальнейшие проспективные исследования необходимы для решения этих проблем. Еще одним ограничением является использование человеческих операторов для выполнения оценки и проведения анализа. Это вносит потенциальный источник смещения; Однако, это может быть ограничено к слепоте оператору результатов или обеспечение того, чтобы читатель отличается от оператора. ЭтоКроме того, важно, чтобы гарантировать, что читатель следует стандартизированный протокол для анализа данных, так что все данные анализируются последовательно.Таким образом, настоящее рукопись содержит подробную информацию о методологических шагов, необходимых для успешного выполнения оценки микрососудов и большое судно эндотелиальной функции, а также сосудов морфологию периферического кровообращения. При использовании вместе, оценки обеспечивают глобальную информацию о различных этапах развития атеросклероза. Дальнейшие перспективные исследования по изучению потенциального диагностического роль этих методов являются оправданными.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors would like to thank Dr George Balanos for his assistance in the flow-mediated dilatation technique.
Materials
| Name of Reagent/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
| Laser Doppler Imager | Moor Instruments, Devon, UK | moorLDI2 | |
| Iontophoresis Controller | Moor Instruments, Devon, UK | MIC2 | |
| Miochol-E 20mg | Novartis UK | Prescribed by physician | Acetylcholine for endothelium-dependent function |
| Nitroprussiat Fides 50mg | Rottapharm Spain | Prescribed by physician | Sodium nitroprusside for endothelium-independent function |
| Doppler Ultrasound | Siemens PLC, Camberley UK | Accuson Antares | |
| Glyceryl Trinitrate 500 mcg | Alpharma, Barnstaple, UK | Prescribed by physician |
References
- Sandoo, A., Veldhuijzen van Zanten, J. J. C. S., Metsios, G. S., Carroll, D., Kitas, G. D. The endothelium and its role in regulating vascular tone. The Open Cardiovascular Medicine Journal. 4, 302-312 (2010).
- Lerman, A., Zeiher, A. M. Endothelial Function: Cardiac Events. Circulation. 111 (3), 363-368 (2005).
- Anderson, T. J., et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. Journal of American College of Cardiology. 26 (5), 1235-1241 (1995).
- Takase, B., et al. Close relationship between the vasodilator response to acetylcholine in the brachial and coronary artery in suspected coronary artery disease. International Journal of Cardiology. 105 (1), 58-66 (2005).
- Khan, F., Patterson, D., Belch, J. J., Hirata, K., Lang, C. C. Relationship between peripheral and coronary function using laser Doppler imaging and transthoracic echocardiography. Clinical Science.(Lond). 115 (9), 295-300 (2008).
- Rossi, R., Nuzzo, A., Origliani, G., Modena, M. G. Prognostic role of flow-mediated dilation and cardiac risk factors in post-menopausal women). Journal of American College of Cardiology. 51 (10), 997-1002 (2008).
- Brevetti, G., Silvestro, A., Schiano, V., Chiariello, M. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease: additive value of flow-mediated dilation to ankle-brachial pressure index. Circulation. 108 (17), 2093-2098 (2003).
- Gokce, N., et al. Predictive value of noninvasively determined endothelial dysfunction for long-term cardiovascular events in patients with peripheral vascular disease. Journal of American College of Cardiology. 41 (10), 1769-1775 (2003).
- Jadhav, U. M., Sivaramakrishnan, A., Kadam, N. N. Noninvasive assessment of endothelial dysfunction by brachial artery flow-mediated dilatation in prediction of coronary artery disease in Indian subjects. Indian Heart Journal. 55 (1), 44-48 (2003).
- Ross, R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. The New England. Journal of Medicine. 340, 115-126 (1999).
- Celermajer, D. S., Sorensen, K. E., Bull, C., Robinson, J., Deanfield, J. E. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. Journal of American College of Cardiology. 24 (6), 1468-1474 (1994).
- Roustit, M., Cracowski, J. L. Assessment of endothelial and neurovascular function in human skin microcirculation. Trends in Pharmacological Sciences. 34 (7), 373-384 (2013).
- Ahn, H., Johansson, K., Lundgren, O., Nilsson, G. E. In vivo evaluation of signal processors for laser Doppler tissue flowmeters. Medical & Biological Engineering & Computing. 25 (2), 207-211 (1987).
- Kalia, Y. N., Naik, A., Garrison, J., Guy, R. H. Iontophoretic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. 56 (5), 619-658 (2004).
- Morris, S. J., Shore, A. C. Skin blood flow responses to the iontophoresis of acetylcholine and sodium nitroprusside in man: possible mechanisms. Journal of Physiology. 496 (Pt 2), 531-542 (1996).
- Sandoo, A., Veldhuijzen van Zanten, J. J. C. S., Metsios, G. S., Carroll, D., Kitas, G. D. Vascular function and morphology in rheumatoid arthritis: a systematic review). Rheumatology. 50 (11), 2125-2139 (2011).
- Metsios, G. S., et al. Individualised exercise improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Annals of Rheumatic Diseases. 73 (4), 748-751 (2014).
- Ferrell, W. R., et al. Elimination of electrically induced iontophoretic artefacts: implications for non-invasive assessment of peripheral microvascular function. Journal of Vascular Research. 39 (5), 447-455 (2002).
- Khan, F., Newton, D. J., Smyth, E. C., Belch, J. J. F. Influence of vehicle resistance on transdermal iontophoretic delivery of acetylcholine and sodium nitroprusside in humans. Journal of Applied Physiology. 97 (3), 883-887 (2004).
- Celermajer, D. S., et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 340 (8828), 1111-1115 (1992).
- Sidhu, J. S., Newey, V. R., Nassiri, D. K., Kaski, J. C. A rapid and reproducible on line automated technique to determine endothelial function. Heart. 88 (3), 289-292 (2002).
- Sonka, M., Liang, W., Lauer, R. M. Automated analysis of brachial ultrasound image sequences: early detection of cardiovascular disease via surrogates of endothelial function. IEEE Transactions on Medical Imaging. 21 (10), 1271-1279 (2002).
- Vallance, P., Collier, J., Moncada, S. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man. Lancet. 2 (8670), 997-1000 (1989).
- Corretti, M. C., et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. Journal of American College of Cardiology. 39 (2), 257-265 (2002).
- Thijssen, D. H., et al. Assessment of flow-mediated dilation in humans: a methodological and physiological guideline. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 300 (1), H2-H12 (2011).
- Mullen, M. J., et al. Heterogenous Nature of Flow-Mediated Dilatation in Human Conduit Arteries In Vivo : Relevance to Endothelial Dysfunction in Hypercholesterolemia. Circulation Research. 88 (2), 145-151 (2001).
- Doshi, S. N., et al. Flow-mediated dilatation following wrist and upper arm occlusion in humans: the contribution of nitric oxide. Clinical Sciences.(Lond). 101 (6), 629-635 (2001).
- Black, M. A., Cable, N. T., Thijssen, D. H., Green, D. J. Importance of measuring the time course of flow-mediated dilatation in humans). Hypertension. 51 (2), 203-210 (2008).
- Traub, O., Berk, B. C. Laminar Shear Stress : Mechanisms by Which Endothelial Cells Transduce an Atheroprotective Force. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 18 (5), 677-685 (1998).
- Pyke, K. E., Tschakovsky, M. E. The relationship between shear stress and flow-mediated dilatation: implications for the assessment of endothelial function. The Journal of Physiology Online. 568 (2), 357-369 (2005).
- Pyke, K. E., Dwyer, E. M., Tschakovsky, M. E. Impact of controlling shear rate on flow-mediated dilation responses in the brachial artery of humans. Journal of Applied Physiology. 97 (2), 499-508 (2004).
- Pignoli, P., Tremoli, E., Poli, A., Oreste, P., Paoletti, R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 74 (6), 1399-1406 (1986).
- Corrado, E., et al. Endothelial dysfunction and carotid lesions are strong predictors of clinical events in patients with early stages of atherosclerosis: a 24-month follow-up study. Coronary Artery Disease. 19 (3), 139-144 (2008).
- Touboul, P. J., et al. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus (2004-2006-2011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, Brussels, Belgium, 2006, and Hamburg, Germany, 2011. Cerebrovascular Disease. 34 (4), 290-296 (2012).
- Oren, A., Vos, L. E., Uiterwaal, C. S. P. M., Grobbee, D. E., Bots, M. L. Cardiovascular Risk Factors and Increased Carotid Intima-Media Thickness in Healthy Young Adults: The Atherosclerosis Risk in Young Adults (ARYA) Study. Archives of Internal Medicine. 163 (15), 1787-1792 (2003).
- Wohlin, M., et al. Both cyclooxygenase- and cytokine-mediated inflammation are associated with carotid intima-media thickness. Cytokine. 38 (3), 130-136 (2007).
- Iglesias del, S. a., Bots, M. L., Grobbee, D. A., Hofman, A., Witteman, J. C. Carotid intima-media thickness at different sites: relation to incident myocardial infarction; The Rotterdam Study. European Heart Journal. 23 (12), 934-940 (2002).
- Aird, W. C. Phenotypic heterogeneity of the endothelium: II. Representative vascular beds. Circulation Research. 100 (2), 174-190 (2007).
- Sandoo, A., Carroll, D., Metsios, G. S., Kitas, G. D., Veldhuijzen van Zanten, J. J. The association between microvascular and macrovascular endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthritis Research and Therapy. 13 (3), R99 (2011).
- Sandoo, A., Hodson, J., Douglas, K. M., Smith, J. P., Kitas, G. D. The association between functional and morphological assessments of endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthritis Research and Therapy. 15 (5), R107 (2013).
- Rohani, M., Jogestrand, T., Kallner, G., Jussila, R., Agewall, S. Morphological changes rather than flow-mediated dilatation in the brachial artery are better indicators of the extent and severity of coronary artery disease. Journal of Hypertension. 23 (7), 1397-1402 (2005).
- Hashimoto, M., et al. Correlation between flow-mediated vasodilatation of the brachial artery and intima-media thickness in the carotid artery in men. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 19 (11), 2795-2800 (1999).
- Stokes, K. Y., Granger, D. N. The microcirculation: a motor for the systemic inflammatory response and large vessel disease induced by hypercholesterolaemia. Journal of Physiology. 562 (Pt 3), 647-653 (2005).
- Krentz, A. J., Clough, G., Byrne, C. D. Vascular disease in the metabolic syndrome: do we need to target the microcirculation to treat large vessel disease). Journal of Vascular Research. 46 (6), 515-526 (2009).
- Sandoo, A., et al. Anti-TNFalpha therapy may lead to blood pressure reductions through improved endothelium-dependent microvascular function in patients with rheumatoid arthritis. Journal of Human Hypertension. 25 (11), 699-702 (2011).
- Sandoo, A., van Zanten, J. J., Toms, T. E., Carroll, D., Kitas, G. D. Anti-TNFalpha therapy transiently improves high density lipoprotein cholesterol levels and microvascular endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a pilot study. BMC. Musculoskeletal Disorders. 13, 127 (2012).
- Wardell, K., Jakobsson, A., Nilsson, G. E. Laser Doppler perfusion imaging by dynamic light scattering. The IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 40 (4), 309-316 (1993).
- Line, P. D., Mowinckel, P., Lien, B., Kvernebo, K. Repeated measurement variation and precision of laser Doppler flowmetry measurements. Microvascular Research. 43 (3), 285-293 (1992).
- Elherik, K., Khan, F., McLaren, M., Kennedy, G., Belch, J. J. F. Circadian variation in vascular tone and endothelial cell function in normal males. Clinical Science. 102 (5), 547-552 (2002).
- Pellaton, C., Kubli, S., Feihl, F., Waeber, B. Blunted vasodilatory responses in the cutaneous microcirculation of cigarette smokers. American Heart Journal. 144 (2), 269-274 (2002).
- Moens, A. L., Goovaerts, I., Claeys, M. J., Vrints, C. J. Flow-Mediated Vasodilation: A Diagnostic Instrument, or an Experimental Tool. Chest. 127 (6), 2254-2263 (2005).
- Hijmering, M. L., et al. Sympathetic activation markedly reduces endothelium-dependent, flow-mediated vasodilation. Journal of the American College of Cardiology. 39 (4), 683-688 (2002).
- Takase, B., Akima, T., Uehata, A., Ohsuzu, F., Kurita, A. Effect of chronic stress and sleep deprivation on both flow-mediated dilation in the brachial artery and the intracellular magnesium level in humans. Clinical Cardiology. 27 (4), 223-227 (2004).
- Papamichael, C. M., et al. Effect of coffee on endothelial function in healthy subjects: the role of caffeine. Clinical Sciences(Lond). 109 (1), 55-60 (2005).
- Lekakis, J., et al. Effect of acute cigarette smoking on endothelium-dependent brachial artery dilatation in healthy individuals). Americal Journal of Cardiology. 79 (4), 529-531 (1997).
- Engler, M. M., et al. Antioxidant Vitamins C and E Improve Endothelial Function in Children With Hyperlipidemia: Endothelial Assessment of Risk from Lipids in Youth. Circulation. 108 (9), 1059-1063 (2003).
- Etsuda, H., et al. Morning attenuation of endothelium-dependent, flow-mediated dilation in healthy young men: possible connection to morning peak of cardiac events. Clinical Cardiology. 22 (6), 417-421 (1999).
- Kanters, S. D., Algra, A., van Leeuwen, M. S., Banga, J. D. Reproducibility of in vivo carotid intima-media thickness measurements: a review. Stroke. 28 (3), 665-671 (1997).
- West, S. G., et al. Biological correlates of day-to-day variation in flow-mediated dilation in individuals with Type 2 diabetes: a study of test-retest reliability. Diabetologia. 47 (9), 1625-1631 (2004).
- Roos, N. M., Bots, M. L., Schouten, E. G., Katan, M. B. Within-subject variability of flow-mediated vasodilation of the brachial artery in healthy men and women: implications for experimental studies. Ultrasound in Medince and Biology. 29 (3), 401-406 (2003).
- Tyldum, E. V., Madssen, E., Skogvoll, E., Slordahl, S. A. Repeated image analyses improves accuracy in assessing arterial flow-mediated dilatation. Scandinavian Cardiovascular Journal. 42 (5), 310-315 (2008).
- Liang, Q., Wendelhag, I., Wikstrand, J., Gustavsson, T. A multiscale dynamic programming procedure for boundary detection in ultrasonic artery images. The IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 19 (2), 127-142 (2000).
- Hijmering, M. L., et al. Variability of flow mediated dilation: consequences for clinical application. Atherosclerosis. 157 (2), 369-373 (2001).
- Woodman, R. J., et al. Improved analysis of brachial artery ultrasound using a novel edge-detection software system. Journal of Applied Physiology. 91 (2), 929-937 (2001).
