ここでは、肺換気と灌流動態を評価するための造影剤不要の陽子線MR技術としての位相分解機能肺MRIの実装について説明します。さまざまな分野の強みや年齢層で検証され、適用可能なこの手法は、疾患の定量化と治療モニタリングを支援することで、将来的に臨床上の意思決定を強化する可能性があります。
フーリエ分解は、肺灌流(Q)および換気(V)評価のための造影剤不要の1H MRI法です。画像レジストレーション後、各ボクセルの時系列を心拍成分と呼吸周波数成分に関して分析します。
~300 msの時間分解能を持つ標準的な2Dスポイルドグラディエントエコーシーケンスを使用して、画像ソートアルゴリズムを開発し、時間分解能を高めた位相分解機能的肺イメージング(PREFUL)を生成しました。したがって、潮汐量呼吸中の地域流量ループ(FVL)を評価し、心周期中の脈波の伝播を描写することは可能です。この方法は、ほとんどのシステムでデフォルトのSPGREシーケンスを使用して実装できるため、シーケンスプログラミングを必要とせずに、標準のMRハードウェアを使用して1.5Tまたは3Tで適用できます。
PREFUL換気MRIは、 129Xeおよび 19Fガスイメージングを使用して検証されており、地域ごとに良好な合意が得られています。灌流強調 PREFUL MRI は、SPECT および Dynamic Contrast Enhanced (DCE) MRI を使用して検証されています。PREFULは、デュアルセンター、デュアルベンダーの設定でテストされており、現在進行中のいくつかのマルチセンター試験で適用されています。さらに、さまざまな磁場強度(0.55T-3T)と、新生児を含むさまざまな年齢層で実現可能です。
定量的V/Q PREFUL MRIは、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、およびコロナウイルス病-2019の患者において、疾患の定量化と治療後の治療変化のモニタリングに使用されています。さらに、PREFUL V/Q イメージングは、肺移植後の患者における慢性肺同種移植片機能障害による移植損失を予測することが示されています。要約すると、PREFUL MRIは、局所的な肺疾患の検出、定量化、および治療モニタリングのための定量的換気および肺脈波/灌流イメージングのための検証済みの技術であり、現在の臨床ルーチンに潜在的な付加価値をもたらします。
呼吸器系は、その複雑なメカニズムにより、さまざまな病気に対して脆弱です。特に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)などの慢性呼吸器疾患は、平均余命を大幅に短縮します1。その結果、早期診断、モニタリング、治療反応評価が最も重要になっています。
肺機能検査 (PFT) は、1 秒間の強制呼気量 (FEV1) と強制肺活量 (FVC) の比率として定義される Tiffeneau-Pinelli 指数などの全体的な肺機能パラメーターを導き出すことができます2。このようなパラメータは、臨床ルーチンでは十分に確立されていますが、地域情報が不足しており、高いレベルの患者コンプライアンスが必要です。この点で、イメージングは、より感度の高いパラメーターについて、さらなる洞察と可能性を提供することができます。コンピュータ断層撮影(CT)は、実質形態の高解像度イメージングを提供し、パラメトリック応答マッピングなどの最近の技術も機能情報を取得します3。それにもかかわらず、単一光子放出型コンピュータ断層撮影法(SPECT)は、肺の換気と灌流(V/Q)を描写するための現在のゴールドスタンダードであり続けています4。すべてに共通して、前述のイメージングモダリティは電離放射線への曝露を必要とし、モニタリングや脆弱なグループの場合には特別な考慮が必要です。そのため、MRIを代替法として推進する取り組みが進められています。
本質的に、肺は陽子密度が低く、信号の減衰が速いため、MRIにとって困難な臓器です5。数あるアプローチの中で、最も普及している解決策には、換気のための過分極ガス( 129Xe MRIなど)の使用6や、 灌流描写のためのガドリニウムベースの造影剤の静脈内投与7などがあります。これらの方法は、高い信号対雑音比(SNR)を提供し、MRコミュニティで広くゴールドスタンダードの方法と見なされています。より最近のアプローチでは、造影剤の適用を回避し、従来の陽子MRを自由呼吸で使用し、合計取得時間を~1分/スライスで実現可能としています。したがって、造影剤の潜在的な有害事象や最近議論されている長期的な影響が回避され、追加の過分極や多核ハードウェアを必要とせずに、より簡単に普及することができます。さらに、導出された換気欠陥値8 に影響を与える可能性のある適切な膨張状態を見つける問題は、自由呼吸の取得によって回避される。
この間接的なMR信号ベースのアプローチは、プロトン強調信号Sと肺容量V:S~1/V.9の相互関係を利用したZapkeらによって最初に導入されました.9 これは、自由呼吸で取得された画像を1つの共通の膨張状態(通常は終了呼気と終了吸気の中間位置)に変換するプロセスに基づいており、それによって動きを補償し、各ボクセルの信号時系列を分析することを可能にします。その後、Klimeš et al.10 の式 (1) を使用して、これらのいわゆるレジストレーション画像から換気測定値を導き出すことができます。
(1)
吸気(Insp)、有効期限(Exp)、および登録状態(Reg)のボリューム/シグナル。その後、フーリエ分解を導入して、呼吸周波数(換気)とパルス周波数(灌流)に関連する信号変調を区別し、したがって、1つの取得から完全に空間的に一致したV / Qマップを導出することにより、方法が拡張されました11。これは、呼吸と心の周波数の間の典型的なギャップによって可能になり、時間領域で互いに重なり合っている両方の成分がフーリエ解析によって周波数領域で効果的に識別されます。最適化された平衡定常状態自由歳差運動シーケンス(bSSFP)12による低磁場(0.35T)から1.5Tへの移行後、この方法はいくつかの追跡研究13,14,15でより注目を集め始めました。
呼吸とパルスは変動性の影響を受けやすく、1.5Tでの市販のbSSFP(グラジエント補償)イメージングは、かなりのバンディングアーチファクト(信号の空隙の明確な線)をもたらす可能性があるため、スポイルドグラジエントエコーシーケンス(SPGRE)と広範なローパスおよびハイパスフィルタリングを組み合わせた関連方法が提案された16,17.これにより、実際の呼吸および脈拍に関連する変調のより複雑なスペクトルがキャプチャされます。時間領域での振幅の次の計算により、特定の周波数ピークを1つ選択する必要がなくなります。1つの参照状態に対する一般的な1ステップ登録を2つの別々のステップに分割することで、さらなる最適化が達成されました。これにより、自由呼吸中に、エンドインスピレーションとエンド呼気の間にさまざまな異なる呼吸フェーズが獲得され、固定状態に向けて必要な変形の程度が異なるという事実が利用されます。いくつかのグループを選択し、個々の画像のグループを特定した後、次の手順が実行されます:1)それぞれの呼吸状態グループ内での登録、2)1つの隣接するグループから次のグループへの段階的なグループ間登録(たとえば、1->2、2->3,…)参照グループを表すグループへの登録。このアプローチは、換気および灌流ダイナミクスの分析を容易にするために、より高い見かけの時間分解能を確立するために、各画像の位相推定によってさらに拡張され、このブランチを他の関連技術と区別するための位相分解機能肺(PREFUL)MR用語につながった18。追跡研究では、全呼吸および心周期によって提供される追加情報を利用し、そのようなパラメータ19,20,21の感度が潜在的に増加したことを示しました。
ゴールドスタンダードのSPECTによる検証では、欠陥領域22のサイコロ係数が≥67%であることが明らかになり、129Xeを使用したより直接的な換気測定では、COPD/CF/健康な混合コホート23で換気欠陥率の相関≥62%、CFマルチセンター、マルチベンダーコホート24で84%が示され、PREFULおよび129Xeの肺クリアランス指数(r = 0.82およびr = 0.91)と同様の相関が示されました。同じ研究の灌流分析では、評価されたセンター間でDCEとの空間的重複に有意差がないことが示されました25。DCEとの一致およびセンター間のPREFUL結果の一致も、9つのセンターを含む前向きサブスタディについて報告されました26。COPD患者における再現性分析の結果、すべてのパラメータで変動係数が15%未満であった27。現在の研究では、FVLパラメータは、吸気終末期と呼気終末期のみを考慮に入れた「静的」換気パラメータと比較して、治療変化を検出するための予測力と感度が高いことが示唆されています。COPD28 では、インダカテロール-グリコピロニウム (IND/GLY) による吸入器治療後に、領域流量ループ (FVL) 測定による治療に対する応答性が示されました。これと一致して、FVLパラメータは両肺移植患者の移植片損失を予測しましたが、スパイロメトリーは予測できませんでした(P = 0.02対P = 0.33)29。まず、実現可能性調査では、PREFULによる機能的な肺イメージングが、標準的な臨床MRIハードウェア30,31を使用して、自由呼吸の乳児および新生児で実現できることが示されています。Glandorfらは、1.5Tと3T(SPGRE配列)でPREFULパラメータを比較し、ほとんどのパラメータに有意差はなく、電界強度の違いにもかかわらず再現性が高い32ことを確認しました。これは、すべてのサイトが1.5T以下の電界強度スキャナーにアクセスできるわけではないため、重要な利点になる可能性があります。最近、PREFUL33 で bSSFP データを評価することにより、0.55T での COVID-19 感染後の持続的な症状の実現可能性と検出が実証されました。
要約すると、PREFULは比較的新しい技術であるにもかかわらず、広く研究されてきました。より直接的で確立された測定値による検証、再現性、病理学に対する感度、治療や進行の変化に対する反応性などの重要な基準が評価されました。それにもかかわらず、技術的要件が低いにもかかわらず、この技術を使用している専門センターはごくわずかです。したがって、この作業の目的は、PREFUL MRの最新の方法論を書面および視覚的な形式で要約することです。この情報は、この手法をより多くのセンターで確立するために使用できるため、長期的には、より成熟した手法につながります。
重要なステップ
集録時の最も一般的な落とし穴の1つは、信号のスケーリングが不十分であることです。これにより、デジタルデータ表現の精度が低下するため、DICOM変換中に情報が失われます。その結果、後処理段階で問題が発生する可能性があります。さらに重大な落とし穴は、インターリーブ方式で複数のスライスを取得することです。これにより、個々のスライスの有効な時間分解能が大幅に低下します。さらに、スライスの距離によっては、流入が磁化履歴のない新鮮なスピンに依存するため、灌流のコントラストと定量化に影響を与える可能性があります。プロトコールのセットアップ時には、特にグラジエント強度、非対称エコー、帯域幅、およびパラレルイメージングに関して特別な注意が必要です。これらのパラメーターの 1 つだけで推奨設定から逸脱すると、TE と時間分解能が不十分になる可能性があります。
ポストプロセッシングは複数のステップで構成されており、説明されている順序で実行する必要があります。たとえば、ローパス フィルタリング後の登録は意味がありません。その結果、1つのステップで失敗すると、次のステップで故障します。そのため、登録段階は特に重要になります。単一の登録アルゴリズムは存在しないため、それぞれの実装に応じて、パラメーターを経験的に設定する必要があります。これらのパラメータを微調整しないと、誤った登録によって意味のある結果が生成されなくなります。後処理中に時間がかかり、重要なステップとなるもう1つのステップは、セグメンテーションです。誤ったセグメンテーションは、最終レポートに完全に誤ったパラメータ計算(肺以外の領域を含めるなど)につながる可能性があります。このようなミスセグメンテーションは、特定の画像の外観に慣れており、外観がわずかに異なる別のベンダー/マシンの画像に適用されるディープラーニングアルゴリズムで発生する可能性が高くなります。したがって、セグメンテーションの精度を目視で品質チェックし、手動で修正する可能性も必要になります。
トラブルシューティング
一般的なトラブルシューティング手順は、すべての手順を 1 つずつ実行し、中間結果の妥当性を確認することです。主な手順の手順は次のとおりです:画像が正しい順序と設定で自由呼吸で取得されていることを確認してください。次に、信号のダイナミックレンジが適切であることを確認します(肺実質では~50AU)。生データがまだ利用可能な場合は、適切なスケーリング係数で画像の再構築を繰り返し、新しいデータ取得の必要性を回避します。登録が大きなアーティファクトや残りのモーションなしで実行されたことを確認します。次に、小さなROIが、予想される換気および灌流関連の変調を伴う時系列を示しているかどうかを確認します。次に、適用されたフィルターが期待どおりに画像を変更するかどうかを確認します (たとえば、ローパス フィルター データに高周波変調がないなど)。合成された呼吸周期と心周期が生理学的であり、突然のジャンプを示さないかどうかを確認します。セグメンテーションの精度を確認します。より細かい解像度レベルでの検索は、問題が発生するメインステップが特定されるとすぐに必要になる場合があることに注意してください。
制限
提示されたプロトコルは、再現性のある高感度な結果を生成することが知られていますが、取得および後処理中に関与するステップとパラメータの数により、ほぼ無限の最適化が可能になり、絡み合っています。したがって、ボトムアップアプローチの後には、まずシーケンスプロトコルの最適化(例:SNRおよび機能的コントラスト対雑音比)に対処する必要があります。次のポストプロセッシングの最適化では、デジタル肺モデルの形式で事前定義されたグラウンドトゥルースが役立つ場合があります40。示されているように、このモデルは自由呼吸の取得を模倣し、換気/灌流の欠陥をシミュレートするためのいくつかのクラスが含まれています。動きによる既知の変形を含め、レジストレーションアルゴリズムを直接テストすることもできます。これらの利点にもかかわらず、各モデルは、複雑な現実を有限で単純化されたモデルにマッピングする精度によって本質的に制限されます。
このプロトコルで提示された閾値は、経験的分析により、健康なボランティアおよびさまざまな患者コホート間で合理的な結果を示すことがわかりました。それにもかかわらず、前に概説したように、配列、電界強度、およびコホートによっては調整が必要になる可能性があります。
PREFULの一般的な制限は、広範な後処理であり、これはまだ医療製品として容易に入手できませんが、Siemens HealthineersおよびBioVisioneersの最初の進行中のバージョンは、科学的なコラボレーション/商業的な環境で科学的な目的のために利用可能です。通常、計算には並列処理が含まれるため、CPU と RAM に対する要求が特に高く、大量のデータを効果的に処理するには、最新のワークステーションやサーバー ソリューションが必要になる場合があります。さらに、時間のかかる後処理ステップは、現在、結果を即座に提示することを妨げており、これは臨床ワークフローにとって望ましいことです。
他の方法との比較
PREFULには、その前身であるフーリエ分解や、マトリックスペンシル分解41 などの派生物、わずかに異なるアプローチであるセルフゲート非造影機能肺MRI(SENCEFUL MRI)42など、類似のアプローチが多数あります。フーリエ分解や同様の方法は周波数領域で動作しますが、PREFULはそれほど厳密ではないフーリエフィルタリングを使用し、その後の時間領域での振幅の計算を行います。したがって、換気/灌流に対応する特定のピークを選択する必要はありません。これにより、人間の被験者に発生することが知られている呼吸の変動性に対する感受性が低下する可能性があります。
PREFULが画像のソートを行うのに対し、SENCEFULはk空間のラインのソートを使用するため、より柔軟性が高くなります。しかし、SENCEFULにはセルフゲーティング機能を持つシーケンスが必要ですが、PREFULは従来の甘やかされたグラディエントエコーシーケンスで実行できます。同様に、フーリエ分解ベースのアプローチで一般的に使用されるbSSFPは、SNRと血流のコントラストが優れていることが知られていますが、通常、特に3T43での肺の獲得にはより多くの最適化が必要です。それにもかかわらず、それ以外に、PREFULをbSSFP取得44と組み合わせない理由はありません。
これらのシグナルベースのアプローチはすべて、T1、T2/T2*、拡散、平面貫通運動、非直交灌流ボクセルなど、特定の不要な信号の影響が無視できることを前提としています。PREFULの継続的な検証は、間接的にそのような影響が重要ではないことを示唆していますが、Triphanらは、有効なT1とTEに依存していることを示しました。これは、TE45に依存する血液成分と実質成分の重み付けが異なることで説明されます。この観点から、T2/T1 コントラストによる血液の可視化に対する bSSFP の最初の利点は、SPGRE の単純なコントラストメカニズムと比較して、正確な定量を確立するための追加の課題を提起する可能性があります。それにもかかわらず、例えばGlandorfらが造影剤46,47に対して行ったように、さまざまなMR変数の影響に直接対処するさらなる研究が望まれます。これは、PREFULへの影響を直接定量化できるためです。
重要性
PREFULは、自由呼吸法で造影剤を使用しない方法であるため、前述の関連方法と多くの利点を共有しています:1)電離放射線や造影剤の塗布が不要、2)追加のハードウェアや人員が不要、3)取得は最小限の患者コンプライアンスのみに依存します。これらの利点により、PREFULは、特に慢性肺疾患を持つ子供などの脆弱なグループにとって便利なモニタリングツールとなっています。SPGRE配列ではSNRは低いですが、可用性が高く、追加の配列プログラミング/共有の必要性がないことから、このアプローチの普及がさらに促進されます。
導入セクションで説明したように、良好な検証、再現性、感度結果、およびモニタリング機能を示す多くの研究は、この手法と対応する動的パラメータの重要性が上昇軌道に乗っており、広範な普及によってさらに支持されることを示しています。
The authors have nothing to disclose.
この研究は、ドイツ肺研究センター(DZL)によって資金提供されました。著者は、PREFULのさらなる発展に貢献し、支援してくださったすべての方々、特にMarcel Gutberlet氏、Till F. Kaireit氏、Lea Behrendt氏、Julian Glandorf氏、Sonja Lüdiger氏、Tawfik Moher Alsady氏、Katharina Bünemann氏、Marius Wernz氏、Robin Müller氏、Maximilian Zubke氏、Gesa Pöhler氏、Agilo Kern氏、Cristian Crisosto氏、Milan Speth氏、Arnd Obert氏、Julienne Scheller氏に深い感謝の意を表します。 ジム・ワイルド、エドウィン・ファン・ベーク、ヘレン・マーシャル、イェンス・ゴットリーブ、マーサ・ドーナ、ダイアン・レンツ、アンナ・マリア・ディートリッヒ、トビアス・ヴェルテ、イェンス・ホールフェルト、パトリック・ザルド、ジャイルズ・サンティール、フランツ・ヴォルフガング・ヒルシュ、ロバート・グリム、バスティアン・ビア、バッセム・イスマイル、アンドレ・フィッシャー、ベルトルト・キーファー、グレゴール・ソーマー、レベッカ・ラムブ。さらに、著者らは、放射線技師と研究参加者にも感謝したいと思います。特に、MRI検査の実施に際し、優れた技術支援を提供してくださった放射線科(ハノーバー医科大学)のFrank Schröder氏とSven Thiele氏に感謝します。
Advanced Normalization Tools (ANTs) | – | Image registration toolbox (https://stnava.github.io/ANTs/; https://github.com/fordanic/image-registration) | |
Forsberg | – | Image registration toolbox | |
MRI | Siemens Healthineers AG, Munich, Germany | 0.55T / 1.5T / 3T Scanner | |
PREFUL App | BioVisioneers GmbH, Laatzen, Germany | PREFUL analysis, Figures and reports |