Имплантационная операция для стимуляции блуждающего нерва брюшной полости и рекордные исследования у бодрствующих крыс

Стимуляция блуждающего нерва (VNS), проводимая в шейном отделе шеи, одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения рефрактерной эпилепсии, рефрактерной депрессии^{и реабилитации} после ишемического инсульта1 и одобрена Европейской комиссией для лечения сердечной недостаточности в Европе². Неинвазивная ВНС шейки матки одобрена FDA для лечения мигрени и головной боли¹. Ожидается, что его применение будет расширяться, поскольку недавние клинические испытания показали эффективность VNS при других показаниях, таких как болезнь Крона³, ревматоидный артрит ^4,5 и нарушение толерантности к глюкозе и диабет 2 типа ^6,7. Несмотря на многообещающие перспективы, ВНС шейного отдела позвоночника может вызывать брадикардию и апноэ из-за нецелевой активации нервных волокон, которые иннервируют легкие и сердце ^8,9,10. Побочные эффекты, такие как кашель, боль, изменение голоса, головная боль и повышение индекса апноэ-гипопноэ, обычно регистрируются у пациенток, получающих ВНС^{шейного} отдела позвоночника ^11,12. Снижение силы стимуляции является распространенной стратегией для уменьшения этих побочных эффектов, однако снижение заряда может ограничить эффективность терапии ВНС, не активируя терапевтические волокна¹¹. В поддержку этой гипотезы говорит тот факт, что частота ответа пациентов, получавших стимуляцию высокой интенсивности для лечения эпилепсии, была выше, чем у пациентов, получавших стимуляцию низкой интенсивности¹³.

ВНС брюшной полости накладывается на субдиафрагмальный блуждающий нерв, над печеночной и чревной ветвями¹⁴ (рис. 1). Наше предыдущее исследование показало, что у крыс абдоминальная ВНС не вызывает сердечных или респираторных побочных эффектов, связанных с ВНС^{шейки матки 10}. Более ранние исследования также демонстрируют противовоспалительные эффекты ВНС брюшной полости на крысиной модели воспалительного заболевания кишечника и ревматоидного артрита^10,15, а также снижение гликемии у крыс с моделью диабета 2 типа¹⁶. Недавно технология абдоминальной ВНС была переведена на первое клиническое испытание на людях для лечения воспалительных заболеваний кишечника (NCT05469607).

Электродная решетка периферических нервов, используемая для стимуляции блуждающего нерва брюшной полости (WO2019095020¹⁷), была специально разработана для использования на крысах и состоит из двух-трех пар платиновых электродов, расположенных на расстоянии 4,7 мм друг от друга, поддерживаемых манжетой из медицинского силиконового эластомера, шовного язычка для фиксации решетки в пищеводе, свинцового провода и чрескожного соединителя для установки в поясничной области (рис. 2). Свинцовая проволока прокладывается под кожей с левой стороны животного. Конструкция из нескольких пар электродов позволяет проводить электрическую стимуляцию нерва, а также регистрировать электрически вызванные сложные потенциалы действия (ECAP), что подтверждает правильность установки имплантата на нерв и интенсивность надпороговой стимуляции. Абдоминальная ВНС хорошо переносится у свободно движущихся крыс в течение 10,15,16 месяцев. Это позволяет оценить его эффективность на моделях заболеваний.

В данной статье описаны методы стерилизации электродной решетки, операции по имплантации блуждающего нерва брюшной полости, а также хронической стимуляции и регистрации ECAP у бодрствующих крыс для изучения эффективности ВНС брюшной полости при различных моделях заболеваний. Эти методы были первоначально разработаны для изучения эффективности ВНС брюшной полости на крысиной модели воспалительного заболевания кишечника¹⁰ , а также были успешно использованы для крысиной модели ревматоидного артрита¹⁵ и диабета¹⁶.