Chirurgie d’implantation pour la stimulation du nerf vague abdominal et études d’enregistrement chez le rat éveillé

La stimulation du nerf vague (SNV) administrée au site cervical dans le cou est un traitement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour l’épilepsie réfractaire, la dépression réfractaire et la réadaptation post-AVC^{ischémique 1}, et approuvé par la Commission européenne pour l’insuffisance cardiaque en Europe². Le VNS cervical non invasif est approuvé par la FDA pour la migraine et les maux de tête¹. Son application devrait s’étendre, avec des essais cliniques récents montrant l’efficacité de la SNV dans d’autres indications telles que la maladie de Crohn³, la polyarthrite rhumatoïde ^4,5 et l’intolérance au glucose et le diabète de type 2 ^6,7. Bien que prometteur, le SNV cervical peut provoquer une bradycardie et une apnée en raison de l’activation hors cible des fibres nerveuses qui innervent les poumons et le cœur ^8,9,10. Des effets secondaires tels que toux, douleur, altération de la voix, maux de tête et augmentation de l’indice d’apnée-hypopnée sont fréquemment rapportés chez les patients recevant le VNS^{cervical 11,12}. La réduction de la force de stimulation est une stratégie courante pour réduire ces effets secondaires, mais une charge réduite peut limiter l’efficacité du traitement par SNV en n’activant pas les fibres thérapeutiques¹¹. À l’appui de cette hypothèse, le taux de réponse des patients recevant une stimulation de haute intensité pour le traitement de l’épilepsie était plus élevé que celui des patients recevant une stimulation de faible intensité¹³.

La SNV abdominale est appliquée sur le nerf vague sous-diaphragmatique, au-dessus des branches hépatique et cœliaque¹⁴ (Figure 1). Notre étude précédente a démontré que chez le rat, le VNS abdominal ne provoque pas d’effets secondaires cardiaques ou respiratoires associés au VNS^{cervical 10}. Des études antérieures démontrent également des effets anti-inflammatoires du VNS abdominal dans un modèle de rat de maladie inflammatoire de l’intestin et de polyarthrite rhumatoïde^10,15 ainsi qu’une réduction de la glycémie dans un modèle de rat de diabète de type 2¹⁶. Récemment, la technologie VNS abdominale a été traduite pour un premier essai clinique chez l’homme pour le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin (NCT05469607).

Le réseau d’électrodes des nerfs périphériques utilisé pour stimuler le nerf vague abdominal (WO2019095020¹⁷) a été développé sur mesure pour être utilisé chez le rat et comprend deux ou trois paires d’électrodes en platine placées à 4,7 mm l’une de l’autre, soutenues par un brassard en élastomère de silicone de qualité médicale, une languette de suture pour ancrer le réseau à l’œsophage, un fil conducteur et un connecteur percutané à monter sur la région lombaire (figure 2). Le fil conducteur est creusé sous la peau du côté gauche de l’animal. La conception à paires d’électrodes multiples permet une stimulation électrique du nerf ainsi que l’enregistrement des potentiels d’action composés évoqués électriquement (ECAP), ce qui confirme le placement correct de l’implant sur le nerf et les intensités de stimulation supraseuil. Le VNS abdominal est bien toléré chez les rats en mouvement libre pendant les mois 10,15,16. Cela permet d’évaluer son efficacité sur des modèles de maladies.

Ce manuscrit décrit les méthodes de stérilisation par réseau d’électrodes, de chirurgie d’implantation du nerf vague abdominal, de stimulation chronique et d’enregistrement des ECAP chez des rats éveillés pour étudier l’efficacité de la VNS abdominale dans divers modèles de maladies. Ces méthodes ont été développées à l’origine pour étudier l’efficacité de la VNS abdominale dans le modèle de rat de maladie inflammatoire de l’intestin¹⁰ et ont également été utilisées avec succès pour un modèle de rat de polyarthrite rhumatoïde¹⁵ et de diabète¹⁶.