Sintesi di un derivato dell'ibuprofene borilato mediante reazioni di cross-coupling Suzuki e alchene boracarbossilazione

I composti organoboro sono stati strategicamente impiegati nella sintesi chimica per oltre 50 anni 1,2,3,4,5,6. Reazioni come l’idroborazione-ossidazione 7,8,9,10, l’alogenazione 11,12, l’amminazione 13,14 e l’accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura ^15,16,17 hanno portato a significative innovazioni multidisciplinari in chimica e discipline correlate. Le reazioni di Suzuki-Miyaura, ad esempio, rappresentano il 40% di tutte le reazioni di formazione di legami carbonio-carbonio nel perseguimento di farmaci candidati¹⁸. La reazione di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura produce areni vinilici in un passo dal precursore alogenato¹⁹. Questa strategia catalitica più ecologica è preziosa rispetto alle tradizionali sintesi di Wittig da aldeidi che hanno una scarsa economia atomica e producono un sottoprodotto stechiometrico dell’ossido di trifenilfosfina.

È stato previsto che una regioselettiva etero(elemento)carbossilazione di areni vinilici consentirebbe l’accesso diretto a nuovi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contenenti etero(elemento), utilizzando CO₂ direttamente nella sintesi. Tuttavia, le reazioni di etero(elemento)carbossilazione erano estremamente rare ed erano limitate ai substrati alchinici e allenilici prima del 2016^20,21,22. L’estensione della reazione di boracarbossilazione agli areni vinilici fornirebbe FANS funzionalizzati al boro e i candidati farmaceutici a base di boro (Figura 1) stanno guadagnando popolarità, come indicato dalle recenti decisioni della FDA di approvare il bortezomib chemioterapico, il tavaborole antifungino e il crisaborole antinfiammatorio. L’acidità di Lewis del boro è interessante dal punto di vista della progettazione di farmaci a causa della capacità di legare prontamente basi di Lewis, come dioli, gruppi ossidrilici su carboidrati o basi azotate in RNA e DNA, poiché queste basi di Lewis svolgono ruoli importanti nei processi fisiologici e patologici²³.

Questo approccio catalitico alla boracarbossilazione si basa sulla borylcupration dell’alchene da parte di un intermedio Cu-borilico, seguita dall’inserimento di CO₂ nell’intermedio Cu-alchil risultante. Laitar et al. hanno riportato la borylcupration dei derivati dello stirene attraverso l’uso di (NHC)Cu-boryl²⁴, e la carbossilazione delle specie Cu-alchil è stata dimostrata anche²⁵. Nel 2016, il laboratorio Popp ha sviluppato un nuovo approccio sintetico per ottenere una lieve difunzionalizzazione degli areni vinilici utilizzando un catalizzatore Cu-boril (NHC) e solo 1 atm di CO 2²⁶ gassosa. Utilizzando questo metodo, il farmacoforo dell’acido propionico α-arilico è accessibile in un unico passaggio e una nuova classe inesplorata di FANS modificati dal boro può essere preparata con una resa eccellente. Nel 2019, gli additivi catalitici hanno migliorato l’efficienza del catalizzatore e ampliato l’ambito del substrato, compresa la preparazione di altri due nuovi FANS borilati²⁷ (Figura 1).

Le precedenti reazioni di boracarbossilazione degli alcheni potevano essere ottenute solo in condizioni rigorose prive di aria e umidità con l’uso di un precatalizzatore isolato di rame(I) legato a N-eterociclici (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cicloesil)-1,3-diidro-2 H-imidazol-2-ilidene, ICy). Un metodo da banco in cui l’ibuprofene borilarato può essere sintetizzato usando semplici reagenti sarebbe più desiderabile per la comunità sintetica, spingendoci a sviluppare condizioni di reazione che consentano alla boracarbossilazione degli areni vinilici, in particolare del 4-isobutilstirene, di procedere dalla generazione in situ di un precatalizzatore NHC-Cu e senza la necessità di un vano portaoggetti. Recentemente, è stato riportato un protocollo di boracarbossilazione utilizzando sali di imidazolium e cloruro di rame (I) per generare in situ un catalizzatore attivo di rame (I) legato a NHC²⁸. Utilizzando questo metodo, il α-metilstirene è stato boracarbossilato per dare una resa isolata del 71% del prodotto desiderato, anche se con l’uso di un vano portaoggetti. Ispirata da questo risultato, è stata ideata una procedura modificata per boracarbossilare tert-butilstirene senza utilizzare un vano portaoggetti riempito di azoto. Il prodotto boracarbossilato tert-butilstirene desiderato è stato prodotto con una resa del 90% su una scala di 1,5 g. Fortunatamente, questo metodo potrebbe essere applicato al 4-isobutilstirene per produrre un derivato FANS bora-ibuprofene con resa moderata. Il farmacoforo dell’acido propionico α-arilico è il motivo principale tra i FANS; Pertanto, le strategie sintetiche che consentono l’accesso diretto a questo motivo sono trasformazioni chimiche altamente desiderabili. Qui viene presentato un percorso sintetico per accedere a un derivato unico del FANS bora-ibuprofene da un abbondante e poco costoso materiale di partenza 1-bromo-4-isobutilbenzene (~ $ 2,50 / 1 g) con resa moderata in due passaggi, senza la necessità di un vano portaoggetti.