פרוטוקול זה מראה כיצד להשיג נתוני דימות תהודה מגנטית רגישים לנוירומלנין של הסובסטנטיה ניגרה.
המערכת הדופמינרגית ממלאת תפקיד מכריע בקוגניציה בריאה (למשל, למידה מתגמלת וחוסר ודאות) ובהפרעות נוירופסיכיאטריות (למשל, מחלת פרקינסון וסכיזופרניה). נוירומלנין הוא תוצר לוואי של סינתזת דופמין המצטברת בנוירונים דופמינרגיים של הסובסטנטיה ניגרה. דימות תהודה מגנטית רגיש לנוירומלנין (NM-MRI) היא שיטה לא פולשנית למדידת נוירומלנין באותם נוירונים דופמינרגיים, המספקת מדידה ישירה של אובדן תאים דופמינרגיים ב- substantia nigra ומדד פרוקסי של תפקוד הדופמין. למרות ש-NM-MRI הוכח כיעיל לחקר הפרעות נוירופסיכיאטריות שונות, הוא מאותגר על ידי שדה ראייה מוגבל בכיוון נחות-נעלה וכתוצאה מכך אובדן פוטנציאלי של נתונים מהדרה מקרית של חלק מה-substantia nigra. בנוסף, התחום חסר פרוטוקול סטנדרטי לרכישת נתוני NM-MRI, שלב קריטי בהקלה על מחקרים רב-אתריים רחבי היקף ותרגום למרפאה. פרוטוקול זה מתאר שלב אחר שלב נוהל מיקום אמצעי אחסון NM-MRI ובדיקות בקרת איכות מקוונות כדי להבטיח רכישת נתונים באיכות טובה המכסים את כל ה- substantia nigra.
נוירומלנין (באנגלית: Neuromelanin, בראשי תיבות: NM) הוא פיגמנט כהה המצוי בתאי עצב דופמינרגיים של תאי העצב הסובסטנטיה ניגרה (SN) והנוראדרנרגיים של הלוקוס קורולוס (LC)1,2. NM מסונתז על ידי חמצון תלוי ברזל של דופמין ציטוזולי ונוראפינפרין ומאוחסן בוואקולות אוטופגיות בסומה3. הוא מופיע לראשונה בבני אדם בסביבות גיל 2-3 שנים ומצטבר עם גיל 1,4,5.
בתוך vacuoles המכילים NM של נוירונים SN ו- LC, NM יוצר קומפלקסים עם ברזל. קומפלקסים אלה של ברזל NM הם פרמגנטיים, ומאפשרים הדמיה לא פולשנית של NM באמצעות הדמיית תהודה מגנטית (MRI)6,7. סריקות MRI שיכולות להמחיש NM ידועות בשם MRI רגיש ל-NM (NM-MRI) ומשתמשות באפקטים ישירים או עקיפים של העברת מגנטיזציה כדי לספק ניגודיות בין אזורים עם ריכוז NM גבוה (למשל, SN) לבין החומר הלבןשמסביב 8,9.
ניגודיות העברת מגנטיזציה היא תוצאה של האינטראקציה בין פרוטוני מים הקשורים למקרו-מולקולות (הרוויים על ידי פולסי העברת המגנטיזציה) לבין פרוטוני המים החופשיים הסובבים אותם. ב- NM-MRI, הוא האמין כי האופי הפרמגנטי של קומפלקסים NM-ברזל מקצר את T1 של פרוטונים מים חופשיים שמסביב, וכתוצאה מכך השפעות מגנטיזציה מופחתות כך אזורים עם ריכוז NM גבוה יותר מופיעים hyperintense על סריקות NM-MRI10. לעומת זאת, החומר הלבן המקיף את ה-SN הוא בעל תכולה מקרומולקולרית גבוהה, וכתוצאה מכך השפעות מגנטיזציה-העברה גדולות, כך שאזורים אלה נראים היפו-אינטנסיביים בסריקות NM-MRI, ובכך מספקים ניגודיות גבוהה בין ה-SN לבין החומר הלבן שמסביב.
ב-SN, NM-MRI יכול לספק סמן של אובדן תאים דופמינרגיים11 ותפקוד מערכת דופמין12. שני תהליכים אלה רלוונטיים למספר הפרעות נוירופסיכיאטריות ונתמכים על ידי גוף עצום של עבודה קלינית ופרה-קלינית. לדוגמה, חריגות בתפקוד הדופמין נצפו באופן נרחב בסכיזופרניה; מחקרי in vivo שהשתמשו בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) הראו שחרור מוגבר של דופמין סטריאטלי 13,14,15,16 ויכולת סינתזת דופמין מוגברת 17,18,19,20,21,22 . יתר על כן, מחקרים שלאחר המוות הראו כי לחולים עם סכיזופרניה יש רמות גבוהות יותר של טירוזין הידרוקסילאז – האנזים המגביל את הקצב המעורב בסינתזת דופמין – בגרעיני הבסיס23 ו-SN24,25.
מספר מחקרים חקרו דפוסים של אובדן תאים דופמינרגיים, במיוחד במחלת פרקינסון. מחקרים שלאחר המוות גילו כי הנוירונים הדופמינרגיים הפיגמנטיים של ה- SN הם האתר העיקרי של ניוון עצבי במחלת פרקינסון 26,27, וכי בעוד אובדן תאי SN במחלת פרקינסון אינו מתואם עם אובדן תאים בהזדקנות רגילה28, הוא מתואם עם משך המחלה 29 . שלא כמו רוב השיטות לחקר המערכת הדופמינרגית, אי-הפולשנות, החסכוניות והיעדר הקרינה המייננת הופכים את NM-MRI לסמן ביולוגי רב-תכליתי30.
פרוטוקול NM-MRI המתואר במאמר זה פותח כדי להגדיל הן את יכולת השחזור של NM-MRI בתוך הנושא והן את יכולת השחזור הרוחבית של NM-MRI. פרוטוקול זה מבטיח כיסוי מלא של ה- SN למרות הכיסוי המוגבל של סריקות NM-MRI בכיוון נחות-מעולה. הפרוטוקול עושה שימוש בתמונות סגיטליות, קורונליות ותלת-ממדיות ציריות (3D) משוקללות T1 (T1w), ויש לבצע את השלבים כדי להשיג מיקום נכון של ערימת פרוסות. הפרוטוקול המתואר במאמר זה שימש במספר מחקרים31,32 ונבדק בהרחבה. Wengler et al. השלימו מחקר על המהימנות של פרוטוקול זה שבו תמונות NM-MRI נרכשו פעמיים בכל משתתף במשך מספר ימים32. מקדמי מתאם תוך-מעמדיים הדגימו אמינות מצוינת של בדיקה חוזרת של שיטה זו עבור ניתוחים מבוססי אזור עניין (ROI) ו-voxelwise, כמו גם ניגודיות גבוהה בתמונות.
המערכת הדופמינרגית ממלאת תפקיד מכריע בקוגניציה בריאה ובהפרעות נוירופסיכיאטריות. פיתוח שיטות לא פולשניות שניתן להשתמש בהן כדי לחקור שוב ושוב את המערכת הדופמינרגית in vivo הוא קריטי לפיתוח סמנים ביולוגיים בעלי משמעות קלינית. הפרוטוקול המתואר כאן מספק הוראות שלב אחר שלב לרכישת תמונות NM-M…
The authors have nothing to disclose.
ד”ר הורגה קיבל תמיכה מה- NIMH (R01-MH114965, R01-MH117323). ד”ר ונגלר קיבל תמיכה מ- NIMH (F32-MH125540).
3T Magnetic Resonance Imaging | General Electric | GE SIGNA Premier with 48-channel head coil |