Обогащенная фибрином и чувствительная к tPA модель фототромботического инсульта

Эндоваскулярная тромбэктомия и tPA-опосредованный тромболизис являются единственными двумя одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) методами лечения острого ишемического инсульта, которым ежегодно^{в Соединенных Штатах} страдают ~700 000 пациентов. Поскольку применение тромбэктомии ограничено окклюзией крупных сосудов (LVO), в то время как tPA-тромболизис может облегчить окклюзию мелких сосудов, оба метода лечения острого ишемического инсульта² являются ценными. Кроме того, комбинация обоих методов лечения (например, начало tPA-тромболизиса в течение 4,5 часов после начала инсульта с последующей тромбэктомией) улучшает реперфузию и функциональные исходы³. Таким образом, оптимизация тромболизиса остается важной целью для исследований инсульта, даже в эпоху тромбэктомии.

Тромбоэмболические модели являются важным инструментом для доклинических исследований инсульта, направленных на улучшение тромболитической терапии. Это связано с тем, что модели механической окклюзии сосудов (например, внутрипросветная окклюзия MCA) не приводят к образованию тромбов, а быстрое восстановление мозгового кровотока после удаления механической окклюзии чрезмерно идеализировано ^4,5. На сегодняшний день основные модели тромбоэмболии включают фототромбоз ^6,7,8, местное применение хлорида железа (FeCl₃)⁹, микроинъекцию тромбина в ветвь MCA 10,11, инъекцию ex vivo (микро)эмболии в MCA или общую сонную артерию (CCA)12,13,14 и транзиторную гипоксию-ишемию (tHI)^{15,16, 17,18}. Эти модели инсульта различаются по гистологическому составу последующих тромбов и чувствительности к tPA-опосредованной литической терапии (табл. 1). Они также различаются по хирургическому требованию трепанации черепа (необходимой для инъекции тромбина in situ и местного применения FeCl₃), постоянству размера и расположения инфаркта (например, CCA-инфузия микроэмболов дает очень разные результаты) и глобальному воздействию на сердечно-сосудистую систему (например, tHI увеличивает частоту сердечных сокращений и сердечный выброс, чтобы компенсировать вызванную гипоксией периферическую вазодилатацию).

Модель фототромботического инсульта (ПТС) на основе красителя RB имеет много привлекательных особенностей, включая простые хирургические процедуры без трепанации черепа, низкую смертность (обычно < 5%) и предсказуемый размер и расположение инфаркта (на территории, поставляющей MCA), но у нее есть два основных ограничения. ⁸ Первое предостережение – слабый или нулевой ответ на tPA-опосредованную тромболитическую терапию, что также является недостатком модели FeCl₃ ^7,19,20. Второе предостережение моделей инсульта PTS и FeCl₃ заключается в том, что последующие тромбы состоят из плотно упакованных агрегатов тромбоцитов с небольшим количеством фибрина, что не только приводит к их устойчивости к tPA-литической терапии, но и отклоняется от картины смешанных тромбоцитов:фибриновых тромбов у пациентов с острым ишемическим инсультом^21,22. В отличие от этого, модель микроинъекций тромбина in situ в основном включает полимеризованный фибрин и неопределенное содержание тромбоцитов¹⁰.

Учитывая вышеизложенное, мы предположили, что примесь RB и субтромботической дозы тромбина для MCA-направленной фотоактивации через истонченный череп может увеличить фибриновый компонент в образующихся тромбах и повысить чувствительность к tPA-опосредованному литическому лечению. Мы подтвердили эту ^{гипотезу,23} и в данной статье подробно описываем процедуры модифицированной (Т+РБ) модели фототромботического инсульта.