Modelo de AVC fototrombótico enriquecido com fibrina e sensível ao tPA

A trombectomia endovascular e a trombólise mediada por tPA são as duas únicas terapias aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para acidente vascular cerebral isquêmico agudo, que acomete ~700.000 pacientes anualmente nos Estados Unidos¹. Como a aplicação da trombectomia é limitada à oclusão de grandes vasos (LVO), enquanto a trombólise tPA pode aliviar as oclusões de pequenos vasos, ambas são terapias valiosas do acidente vascular cerebral isquêmico agudo². Além disso, a combinação de ambas as terapias (por exemplo, início de trombólise tPA-dentro de 4,5 horas do início do AVC, seguido de trombectomia) melhora a reperfusão e os resultados funcionais³. Assim, otimizar a trombólise continua sendo um objetivo importante para a pesquisa do AVC, mesmo na era da trombectomia.

Os modelos tromboembólicos são uma ferramenta essencial para a pesquisa pré-clínica de AVC com o objetivo de melhorar as terapias trombolíticas. Isso ocorre porque os modelos de oclusão vascular mecânica (por exemplo, oclusão da ACM por sutura intraluminal) não produzem coágulos sanguíneos, e sua rápida recuperação do fluxo sanguíneo cerebral após a remoção da oclusão mecânica é excessivamente idealizada ^4,5. Até o momento, os principais modelos tromboembólicos incluem fototrombose6,7,8, aplicação tópica de cloreto férrico (FeCl₃)⁹, microinjeção de trombina no ramo da ACM 10,11, injeção ex vivo de (micro)êmbolos na ACM ou artéria carótida comum (ACC)12,13,14 e hipóxia-isquemia transitória (tHI)^{15,16, 17,18}. Esses modelos de AVC diferem na composição histológica dos coágulos subsequentes e na sensibilidade às terapias líticas mediadas por tPA (Tabela 1). Eles também variam na necessidade cirúrgica de craniotomia (necessária para injeção in situ de trombina e aplicação tópica de FeCl₃), na consistência do tamanho e localização do infarto (por exemplo, a infusão de microêmbolos com CCA produz resultados muito variáveis) e nos efeitos globais sobre o sistema cardiovascular (por exemplo, o tHI aumenta a frequência cardíaca e o débito cardíaco para compensar a vasodilatação periférica induzida por hipóxia).

O modelo de AVC fototrombótico (PTS) baseado em corante RB tem muitas características atraentes, incluindo procedimentos cirúrgicos simples sem craniotomia, baixa mortalidade (tipicamente < 5%) e um tamanho e localização previsíveis do infarto (no território fornecedor de MCA), mas tem duas limitações principais. ⁸ A primeira ressalva é a resposta fraca a nula ao tratamento trombolítico mediado por tPA, o que também é uma desvantagem do modelo FeCl₃ ^7,19,20. A segunda ressalva dos modelos de PTS e FeCl₃ stroke é que os trombos subsequentes consistem em agregados plaquetários densamente embalados com uma pequena quantidade de fibrina, o que não apenas leva à sua resiliência à terapia lítica tPA, mas também se desvia do padrão de trombos mistos de plaquetas:fibrina em pacientes com AVC isquêmico^{agudo 21,22}. Em contraste, o modelo de microinjeção de trombina-microinjeção in situ compreende principalmente fibrina polimerizada e conteúdo incerto de plaquetas¹⁰.

Dado o raciocínio acima, levantamos a hipótese de que a mistura de RB e uma dose subtrombótica de trombina para fotoativação direcionada à MCA através do crânio afinado pode aumentar o componente de fibrina nos trombos resultantes e aumentar a sensibilidade ao tratamento lítico mediado por tPA. Confirmamos essa ^hipótese23 e descrevemos detalhadamente os procedimentos do modelo fototrombótico de AVC modificado (T+RB).