Oak Ridge National Laboratory의 High Flux Isotope Reactor에서 생물학적 시스템의 중성자 방사선 촬영 및 컴퓨터 단층 촬영
概要
이 원고는 쥐 대퇴골, 마우스 폐 및 초본 식물 뿌리/토양 시스템의 금속 임플란트를 측정하기 위해 HFIR(High Flux Isotope Reactor) CG-1D 빔라인을 사용하여 생물학적 샘플의 중성자 방사선 촬영 및 컴퓨터 단층 촬영을 위한 프로토콜을 설명합니다.
Abstract
중성자는 역사적으로 소각 중성자 산란, 중성자 스핀 에코, 회절 및 비탄성 산란과 같은 기술을 사용하는 광범위한 생물학적 응용 분야에 사용되었습니다. 역수 공간에서 정보를 얻는 중성자 산란 기술과 달리 감쇠 기반 중성자 이미징은 실제 공간에서 수십 마이크로미터 단위로 분해되는 신호를 측정합니다. 중성자 이미징의 원리는 Beer-Lambert 법칙을 따르며 샘플을 통한 벌크 중성자 감쇠 측정을 기반으로 합니다. 더 큰 감쇠는 생물학적 샘플의 주요 구성 요소인 일부 가벼운 요소(특히 수소)에 의해 나타납니다. 중수소, 가돌리늄 또는 리튬 화합물과 같은 조영제는 광학 영상, 자기 공명 영상, X선 및 양전자 방출 단층 촬영과 같은 기술을 포함하여 의료 영상에서 수행되는 것과 유사한 방식으로 조영제를 향상시키는 데 사용할 수 있습니다. 생물학적 시스템의 경우 중성자 방사선 촬영 및 컴퓨터 단층 촬영이 지하 식물 뿌리 네트워크의 복잡성, 토양과의 상호 작용 및 현장 물 흐름의 역학을 조사하는 데 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 또한, 연조직 및 뼈와 같은 동물 샘플의 대비 세부 사항을 이해하려는 노력이 탐구되었습니다. 이 원고는 고플럭스 동위원소 원자로 CG-1D 중성자 이미징 빔라인을 사용한 샘플 준비, 계측, 데이터 수집 전략 및 데이터 분석과 같은 중성자 바이오이미징의 발전에 중점을 둡니다. 앞서 언급한 기능은 식물 생리학(초본 식물/뿌리/토양 시스템) 및 생물 의학 응용 프로그램(쥐 대퇴골 및 마우스 폐)에서 엄선된 예를 사용하여 설명됩니다.
Introduction
중성자 방사선 촬영(nR)의 원리는 중성자가 통과하는 물질을 통한 중성자의 감쇠를 기반으로 합니다. 원자의 전자 구름에 의해 산란되는 X선과 달리 중성자는 핵에 의해 흡수되거나 산란될 수 있습니다. 중성자는 수소(H)와 같은 가벼운 원소에 민감하며, 결과적으로 동물(1,2,3,4,5,6,7) 또는 인간 조직(8,9) 및 지하 토양/뿌리 시스템(10,11,12,13,14)과 같은 생물학적 응용을 방사선 촬영하는 데 사용될 수 있다 ,15. 중성자 영상은 무거운 원소16,17,18을 검출 할 수있는 X 선 영상에 대한 보완 기술이다. 감쇠 기반 nR은 투과된 빔이 재료의 양과 재료를 통과하는 경로 길이에 정비례한다는 Beer-Lambert 법칙에 설명된 대로 샘플 내 재료의 선형 감쇠 계수와 샘플의 두께에 의해 제어됩니다. 따라서 투과율 T는 다음과 같이 계산할 수 있습니다.
(1)
여기서 I 0 및 I는 각각 입사 및 투과 빔 강도입니다. μ와 x는 각각 선형 감쇠 계수와 균질 샘플의 두께입니다. 감쇠 계수 μ는 다음과 같이 주어집니다.
(2)
여기서 σ는 샘플의 중성자 감쇠 단면(산란 및 흡수 모두), ρ는 밀도, NA 는 아보가드로 수, M은 몰 질량입니다.
저에너지 중성자(즉, 0.5eV 미만의 에너지)를 사용하는 생물학적 샘플의 방사선 촬영에서 대비는 대부분 H 밀도(고정된 샘플 두께의 경우)의 변화 때문입니다. 이는 중성자와 H 핵의 상호 작용 확률이 생물학적 샘플에 존재하는 다른 핵보다 크고, H 원자의 밀도가 생물학적 샘플에서 가장 풍부한 원자이기 때문에 가장 중요하다는 사실 때문입니다.
초기 단계부터 nR 및 중성자 컴퓨터 단층 촬영(nCT)은 재료 및 엔지니어링 응용 분야에 광범위하게 사용되었습니다(19,20,21,22,23). 생물학적 샘플에서 H에 대한 중성자 감도의 첫 번째 시연 실험은 1950년대 중반에 식물 표본의 측정으로 시작되었습니다24. 이 연구는 1960년대까지 계속되었는데, 예를 들어, 인간의 흉부25 또는 쥐26의 방사선 촬영에서 가돌리늄 산화물(Gd2O3)과 같은 조영제의 사용이 탐구되었습니다. 또한, 인간 종양 조직 대 정상 조직의 대조는 H 함량의 국소 증가에 기인한다는 가설이 세웠다. 이러한 초기 시험 동안 중성자 플럭스와 공간 분해능이 증가하면 nR의 품질이 향상되고 산업 또는 생물 의학 응용 분야를 보완하는 기술로서의 인기가 높아질 것이라고 결론지었습니다. 가장 최근의 연구는 생물의학 및 법의학 응용을 위해 암 조직 표본1과 동물 장기 절편 2,3,27에 대해 수행된 nR 및 nCT 측정으로 구성됩니다.
테네시 주 오크리지의 오크리지 국립 연구소에 위치한 HFIR(High Flux Isotope Reactor)은 핵분열 반응에 의해 중성자를 생성하는 강력한 중성자 소스입니다. 이 중성자는 2 MeV 정도의 에너지를 가지며 중수와의 운동 반응에 의해 원자로 풀에서 “냉각”되어 100-300 eV 정도의 에너지에 도달합니다. 산란 또는 이미징 여부에 관계없이 중성자 실험의 최적화는 빔 강도, 에너지 분포 및 배경 효과(고속 중성자, 지연 중성자, 감마선)와 같은 중성자 소스 및 빔라인 특성을 이해하는 것에서 시작됩니다. 이미징 빔라인이 위치한 HFIR 콜드 가이드 홀에서 중성자는 액체 H 감속재와의 운동적 상호 작용에 의해 추가로 “냉각”됩니다. 그런 다음 소스의 가시선에서 멀리 떨어진 곡선 가이드 시스템으로 운송되어 빠른 중성자와 감마선 오염을 제거합니다. 도 1에 예시된 바와 같이, CG-1D 중성자-이미징 빔라인(28, 29)은 콜드 가이드 상에 배치되며, 이는 중성자 에너지 범위가 수 meV에서 수십 eV까지 다양하다는 것을 암시한다(이 경우, 대응하는 사용 가능한 중성자 파장 범위는 0.8 내지 10 Å) 107 n/(cm2∙s)를 샘플 위치에서. 전동식 조리개/확산기 시스템은 이미징 기기의 핀홀 형상을 정의합니다. 중성자는 양쪽 끝에 알루미늄(Al) 창이 있는 헬륨(He)으로 채워진 비행 튜브에서 6.59m의 거리를 이동합니다. 비행 튜브는 빔 강도의 손실이 최소화되도록 공기 산란을 제한하면서 중성자를 운반하는 데 사용됩니다. 이 원고에 설명 된 측정을 위해, 확산기는 Al 용기에 싸인 1mm 두께의 50 nm 산화 알루미늄 (Al2O3 ) 나노 분말로 만들어집니다. 디퓨저는 중성자 가이드(이미징 빔라인의 핀홀 형상에 의해 확대됨)에서 나오는 빔 아티팩트를 줄이고, 그렇지 않으면 방사선 사진에서 급격한 수평 및 수직 강도 변동을 볼 수 있으며 데이터의 정규화가 어려워집니다. 여기에 설명된 실험을 위해 중성자는 25μm 두께의 리튬-6 불화물/황화아연 형광체(6LiF/ZnS:Ag)를 사용하여 빛으로 변환됩니다.
시준 최적화는 시료-검출기 위치, 필요한 공간 분해능 및 획득 시간에 따라 달라집니다. 샘플이 섬광체에서 몇 cm 떨어져 있을 때 높은 시준(800 이상의 L/D, 여기서 L은 직경, D 및 검출기의 핀홀 조리개로부터의 거리)은 중성자 플럭스를 희생시키면서 더 나은 공간 분해능을 제공합니다. 낮은 시준(800 미만의 L/D)은 시간 분해능이 공간 분해능보다 우세한 현장 동적 스터디에 선호됩니다. 이 원고에 설명된 측정의 경우 L/D 및 공간 분해능은 각각 약 355 및 75 μm였습니다. 시간 분해능은 신호 대 잡음비(SNR)에 따라 달라졌습니다. 샘플은 흐림과 같은 기하학적 왜곡을 줄이기 위해 가능한 한 섬광체에 가깝게 배치되었습니다. 평행 이동 및 회전 단계를 통해 검체를 검출기에 가깝게 설정하고 컴퓨터 단층 촬영(CT)을 수행할 수 있습니다. CG-1D는 3 가지 유형의 검출기를 제공합니다 : 2048 픽셀 x 2048 픽셀의 전하 결합 소자 (CCD)와 13.5 μm의 픽셀 피치, 2560 픽셀 x 2160 픽셀의 과학적 상보성 금속 산화물 반도체 (sCMOS) 검출기, 6.5μm의 픽셀 피치,30,31 픽셀 x 512 픽셀의 마이크로 채널 플레이트 (MCP) 검출기, 55μm의 픽셀 크기. 산란된 중성자는 ~5mm 두께의 붕소 고무로 흡수되어 검출기 칩이 중성자를 못하도록 보호합니다. 이 흡수는 붕소 고무와 검출기 사이에 배치된 납(Pb)에 의해 차단될 수 있는 감마선을 생성합니다. 각 검출기는 다양한 시야각(FOV)과 공간 및 시간 분해능에 최적화되어 있습니다. 쥐 대퇴골 및 마우스 폐 측정을 위해 CCD 검출기는 큰 FOV 기능(~ 7cm x 7cm)과 약 75μm의 합리적인 공간 분해능을 위해 활용되었습니다. 식물 뿌리/토양 시스템의 nCT는 FOV(~ 5cm x 4.2cm로 제한됨)의 비용으로 가능한 한 빨리 nCT를 획득하는 것이 목표였기 때문에 sCMOS로 수행되었습니다. 따라서 공간 해상도가 분명히 저하되었습니다. 이 검출기에서 중성자는 검출 목적으로 빛이나 알파 입자로 변환됩니다. 샘플을 수직축을 중심으로 회전하고 연속적인 회전 각도로 방사선 사진을 획득하면 nCT를 획득할 수 있습니다. 조사 중인 샘플의 3차원 체적 렌더링 모델은 사내 iMARS3D python 기반 Jupyter FBP(Filtered-Back-Projection) 노트북, pyMBIR 또는 상용 소프트웨어를 활용하여 얻을 수 있으며, 모두 아래에 설명되어 있습니다.
마지막으로, 샘플 또는 검출기와 상호 작용하지 않은 중성자는 배경 소음을 최소화하기 위해 검출기 시스템에서 약 1m 하류의 빔 정지 위치에 수집됩니다. CG-1D 빔 스톱은 폭 0.75m, 높이 0.5m, 두께 35mm이며 에폭시 B4C로 만들어졌습니다. 빔 스톱은 중성자 빔이 부딪히는 내화성 에폭시에 10mm의 95% 농축 탄산리튬(6Li2CO3)으로 강화되며, 캐비티에는 6Li, 납(Pb) 및 강철이 늘어서 있습니다. 빔 스톱은 빔라인의 강철 차폐 벽에 직접 부착됩니다. CG-1D 빔라인의 사진은 그림 2에 나와 있습니다.
3개의 재구성 소프트웨어를 사용하여 각각 3개의 실험 데이터를 3D로 재구성했습니다. 마우스 폐 샘플 재구성은 FBP를 활용하는 상용 재구성 소프트웨어인 Octopus32를 사용하여 수행되었습니다. Octopus 소프트웨어는 서버 PC에 있으며 빔라인에서 수집된 데이터를 재구성하는 데 사용할 수 있습니다. iMARS3D라는 재구성 소프트웨어는 CG-1D에서 사용할 수 있습니다. 오픈 소스 코드 TomoPY33을 기반으로 하며 자동 기울기 보정, 후처리 필터 등과 같은 기능이 추가되었습니다. iMARS3D에는 데이터 전처리(배경 및 노이즈 빼기), 자르기, 중앙값 필터링(감마 스트라이크 및 데드 픽셀 보정), 자동 빔 강도 변동 보정 및 샘플 기울기 보정이 포함됩니다. 시노그램이 생성되면 링 아티팩트 제거 및 평활화와 같은 추가 데이터 처리가 옵션입니다. 재구성의 여러 단계는 분석 서버에 저장되고 나중에 제안서 공유 폴더로 이동되며, 최종 2D 슬라이스는 제안 공유 폴더에 즉시 저장됩니다. 쥐 대퇴골은 iMARS3D를 사용하여 재구성되었습니다. 식물 뿌리/토양 샘플은 TomoPY를 사용하여 데이터를 중앙값 필터링한 다음 Python의 SciPy 라이브러리를 사용하여 기울기 축 보정을 통해 전처리되었습니다. 재구성은 baseline(FBP)에서 고도로 희박하고 잡음이 많은 중성자 데이터 세트로부터 고품질 재구성을 얻을 수 있는 고급 모델 기반 반복 재구성 기술(35)에 이르기까지 단층 촬영 알고리즘 제품군을 구현하는 pyMBIR(ASTRA 툴박스(34)의 커널을 사용하여 구축됨)이라는 자체 개발한 파이썬 패키지를 사용하여 수행되었습니다. 앞서 언급한 재구성 도구를 기반으로 렌더링된 모든 볼륨은 감쇠 대비로 표시됩니다. 모든 시각화는 상용 시각화, 세그멘테이션 및 데이터 분석 소프트웨어 패키지 AMIRA36을 사용하여 수행되었습니다.
이 원고는 HFIR CG-1D 빔라인에서 중성자 이미징(nR 및 nCT)을 사용하는 절차를 시연하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 또한 생물학적 샘플, 특히 쥐 폐, 쥐 뼈 및 식물 뿌리/토양 시스템에 대한 현재의 최첨단 nR 및 nCT 기능을 보여줍니다. 마우스 폐는 폐 조직을 측정하기 위해 중성자의 상보성을 설명하기 위해 선택되었지만 X선은 대부분 뼈에 민감합니다. 쥐의 대퇴골인 뼈 샘플에는 티타늄(Ti) 임플란트가 있어 뼈와 금속 사이의 대비를 보여주고 뼈/금속 계면을 볼 수 있는 기회를 보여줍니다(금속이 강하게 감쇠하기 때문에 X선으로 측정하기 어렵습니다4). 마지막으로, 식물-뿌리 용수 시스템은 현장에서 뿌리/토양 시스템을 측정하는 nCT의 3차원(3D) 기능을 보여줍니다. 또한 생물학적 샘플에 nR을 사용할 때의 장점/단점을 보여줍니다. 분명히, 이 방법은 식물 뿌리 시스템에서 물 역학을 측정하는 데 안전하게 사용될 수 있지만 방사선 노출과 관련된 위험으로 인해 살아있는 동물 또는 인간 이미징 기술로 간주될 수 없으므로 연구를 (죽은) 마우스 또는 병리학과 유사한 측정으로 제한합니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
생물학적 샘플의 중성자 방사선 촬영 및 CT는 X선 영상 또는 자기 공명 영상을 보완하는 유망한 영상 기술입니다. 생물학적 샘플의 중성자 이미징 실험을 수행하는 데 있어 중요한 단계는 빔라인에서의 준비 및 봉쇄와 관련이 있습니다. 실험의 최적화는 답해야 할 과학적 질문에 의해 주도됩니다. 과학 문제가 현상을 관찰하기 위해 높은 공간 해상도가 필요한 경우 긴 획득 시간이 필요하며 nCT(cm 크기 시야각)의 단점은 스캔을 수행하는 데 몇 시간이 걸린다는 것입니다. 이는 주로 싱크로트론 소스와 비교하여 원자로에서 사용할 수 있는 전체 중성자 플럭스의 차이 때문이며, 여기서 X선 CT 스캔은 몇 mm2 시야에서 몇 초에서 몇 분이 걸릴 수 있습니다. 이 방법은 동물에서 추출한 생체 외 조직 샘플에 적용할 수 있지만 방사선 노출 위험(예: 중성자에 의해 생성된 감마선 및 샘플의 원자와 중성자 상호 작용)으로 인해 살아있는 동물이나 인간에게 생체 내에서 확장할 수 없습니다. 그러나 물 흡수 역학과 같은 식물 뿌리/토양 상호 작용(그림 7)의 이미징에 매우 적합합니다.
식물 역학에 빠른 nCT를 사용하는 이점은 X선 CT와 달리 물에서 H에 민감하고 식물에 방사선 손상이 없다는 것입니다. 또한, 쥐 대퇴골과 같은 뼈/금속 샘플에서 중성자를 사용하면 금속이 주변 조직에 비해 상대적으로 투명하여(그림 5) X선 CT39에 의해 유도된 금속 인공물을 잠재적으로 피할 수 있는 독특한 대조를 관찰할 수 있습니다. 마우스 폐(그림 6)와 같은 동물 조직은 중성자가 H에 민감하기 때문에 연조직 구조의 인상적인 검출을 보여주지만 공간 분해능은 이러한 측정에서 다소 제한 요소입니다. 대조는 생물학적 샘플19,39에 존재하는 H 원자에 의해 제공된다.
중성자 격자 간섭계와 같은 새로운 기술의 발전과 공간 분해능의 개선(최근 몇 미크론이 보고됨42,43)으로 중성자 이미징은 공간 분해능이 개선된 생물학적 조직에 대한 새로운 대비 메커니즘을 제공할 수 있습니다. 고에너지 중성자의 탐사(두꺼운 샘플을 측정할 수 있음)는 또한 온전한 마우스와 같은 동물 조직의 더 큰 부분을 측정할 수 있는 능력을 약속하여 생물 의학 연구에 새로운 가능성을 제공합니다.
開示
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 연구의 일부는 UT-Battelle, LLC와 DE-AC05-00OR22725 계약에 따라 ORNL이 운영하고 미국 에너지부, 과학실, 사용자 시설이 후원하는 고플럭스 동위원소 원자로의 자원을 활용했습니다. 이 연구의 일부는 Eugene Wigner Distinguished Staff Fellowship 프로그램을 통해 ORNL의 지원을 받았습니다. 이 연구는 또한 DOE Office of Science, Office of Biological and Environmental Research의 후원을 받았습니다. 쥐 대퇴골 샘플은 NIH(R01AR066562)와 정형외과 연구 및 교육 재단-Smith and Nephew 상으로부터 얻은 자금으로 Rush University Medical Center의 Dr. Rick Sumner와 공동으로 수행한 실험에서 얻었습니다. 팀은 중성자 산란 빔라인을 사용할 수 있도록 하는 HFIR 지원 팀에 감사를 표하고 싶습니다.
Materials
| Aluminum containers | custom | Made from aluminum plates or tubing (alternate is quartz), plant and mouse sample | |
| Aluminum foil | Fisher | 01-213-100 | Mouse lung sample containment |
| Deionized water or deuterium oxide | Water or D2O can be used to enhance contrast, plant sample | ||
| Ethanol | Fisher | 04-355-223 | Mouse lung sample |
| Gauze sponges | CardinalHealth | Fully submerged in phosphate-buffered saline (PBS) and used to wrap samples, rat femur sample | |
| Growth chamber | Conviron | A1000 | Any growth chamber or greenhouse with controlled conditions would work, plant sample |
| Laboratory balance | Weighing plant system can be used to measure actual water content in the soils, plant sample | ||
| Pure silica sand | US Silica Co. | Flint#13 | Pure SiO2 provides low neutron attenuation compared to soils, plant sample |
| Sprague-Dawley Rats | Harlan | Order Code: 002-US | Rat femur sample |
| Titanium Rod | Goodfellow | TI007905 | Rat femur sample |
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