Chronische stress verschuivingen inspanning-gerelateerde keuze gedrag in een Y-Maze Barrier Taak in muizen

Stemmingsstoornissen zoals depressie en angst komen veel voor in de huidige samenleving. Tientallen jaren van het werk heeft voortdurend gezocht naar verbeterde behandelingen en relevante knaagdier modellen om deze complexe aandoeningen te bestuderen¹. Chronische stress is een factor die bijdraagt aan stemmingsstoornissen zoals depressie². Daarom werden chronische stressparadigma’s zoals chronische sociale nederlaagstress (SDS) en chronische corticosteron toediening (CORT) ontwikkeld bij mannelijke muizen en worden ze nu op grote schaal gebruikt om de neurobiologische en gedragseffecten van chronische stressblootstelling te beoordelen. De meest gebruikte gedragstests voor het beoordelen van chronische stress-effecten omvatten taken in verband met vermijding gedrag, zoals verhoogde plus doolhof, open veld, en nieuwheid onderdrukt voeding, of met antidepressivum werkzaamheid, zoals gedwongen zwemmen test. Echter, dit gedrag bij knaagdieren aantoonbaar gebrek gezicht en, nog belangrijker, voorspellende validiteit en translationele relevantie voor menselijke aandoeningen zoals depressie.

Een populaire chronische stress paradigma, chronische onvoorspelbare milde stress (CUMS), is uitgebreid gevalideerd met behulp van gedrag zoals sacharose voorkeur³. CUMS vermindert de voorkeur voor een sacharoseoplossing van 1% in vergelijking met water en wordt historisch geïnterpreteerd als anhedonia-gerelateerd gedrag^4,5. Deze vermindering van de voorkeur voor sacharose wordt echter niet waargenomen bij mensen met een ernstige depressieve stoornis^6,7. Bovendien, sacharose voorkeur niet mogelijk voor de studie van inspanningvolle beloning motivatie.

Onlangs heeft sommige onderzoek verschoven focus naar andere gedragingen in verband met motivatie en beloning^8,,9. Deze taken hebben veelbelovende translationele waarde omdat relatief vergelijkbare gedragsbeoordelingen kunnen worden uitgevoerd bij zowel mensen als knaagdieren. Hier beschrijven we de CORT en SDS paradigma’s en hun effecten in een Y-doolhof barrière gedragstaak die motivatie meet om inspanning uit te oefenen voor beloning. Vervolgens bespreken we een nieuw chronisch stressparadigma dat we hebben ontwikkeld, chronische niet-discriminerende sociale nederlaagstress (CNSDS), dat effectief is bij zowel mannelijke als vrouwelijke muizen.

Chronische corticosteron toediening (CORT) is een paradigma ontworpen om chronische stress na te bootsen zonder werkelijke stress blootstelling. Activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras door stress resulteert in de endogene afgifte van de bijniersteroïde cortisol bij mensen^10,,11,12 en corticosteron bij muizen^13,14. Levering van corticosteron door het drinkwater van volwassen mannelijke muizen gedurende ten minste 4 weken resulteert in onaangepaste gedragsreacties bij vermijdingstaken zoals open veld, verhoogd plus doolhof en nieuwheid onderdrukt voeden^{10,11,12,13,14,15,16}. Interessant is dat CORT ook van invloed is op beloningsverwerking in instrumentele taken^16,17,18,19. Het HIER beschreven CORT-paradigma produceert een consistente serumconcentratie van minder dan 100 ng/mL CORT, wat meer dan vijf keer minder is dan die van een acute stressor zoals gedwongen zwemmen¹⁵. Daarom is het onwaarschijnlijk dat chronische CORT-toediening hypercortisolemie zal veroorzaken. Terwijl chronische CORT is alleen effectief in mannelijke muizen²⁰, hebben we onlangs aangetoond dat het produceert een robuuste verschuiving in inspanningvolle reageren in de Y-doolhof barrière taak²¹. Voor zover wij weten, dit was een van de eerste studies om de effecten van chronische stress op een inspanning-gerelateerde keuze gedrag bij mannelijke muizen²¹te onderzoeken. Een eerdere studie toonde eerst het effect aan van acute terughoudendheidstress op de besluitvorming op basis van inspanningen bij ratten²². In inspanningsgerelateerd keuzegedrag kiest een dier ervoor om ofwel inspanning te leveren voor een waardevolle beloning of een beloning met een lagere waarde te accepteren die vrijer beschikbaar is. Bij mensen, de inspanning-uitgaven voor beloningen taak (EEfRT), is een computerspel ontwikkeld om analoog te zijn aan inspanning-gerelateerde keuze taken in muizen²³. Depressie resulteert in maladaptive reacties in EEfRT (verminderde kans op het kiezen van harde taken voor hoogwaardige beloningen). Daarom zijn inspanningsgerelateerde keuzetaken bij knaagdieren bijzonder interessant vanwege hun translationele relevantie.

Chronische sociale nederlaag stress (SDS) is een van de meest gebruikte preklinische stress modellen bij mannelijke muizen. Het is een 10-daagse protocol waar grote, agressieve gepensioneerde fokker CD-1 mannetjes aanval experimentele muizen, meestal C57BL/6J, in 5 min dagelijkse sessies²⁴. Dit produceert een robuust onaangepast gedrag fenotype in een subset van experimentele muizen. Een sociale interactie test wordt gebruikt om muizen te stratificeren in veerkrachtige of gevoelige populaties om de nederlaag stress, en verschillende studies hebben dit unieke kenmerk van SDS gebruikt om de moleculaire en neurale circuit mechanismen die ten grondslag liggen stress afhankelijkheid en gevoeligheid sonde. Hier beschrijven we de details van het CORT paradigma en de implementatie ervan voor de Y-maze barrière gedragstaak. We bespreken ook SDS-effecten in de Y-doolhof barrière taak. De Y-doolhof barrière taak is gebaseerd op de T-doolhof barrière taak, die voornamelijk wordt gebruikt bij ratten om de motivatie te meten voor hoge of lage beloningen aanwezig in de twee armen van het doolhof^8,9,25. Deze taak is ook uitgevoerd om inspanningsvol reageren bij muizen toegediend cafeïne of dopamine antagonisten bij muizen²⁶te bestuderen. Knaagdieren kunnen ofwel besteden grotere inspanning door het beklimmen van barrières van geleidelijk toenemende hoogte in een arm van het doolhof voor een hogere beloningswaarde, meestal 4 beloning pellets, of besteden aanzienlijk minder inspanning in de andere arm van het doolhof om slechts 2 beloning pellets⁹te ontvangen. 10-daagse sociale nederlaag paradigma’s produceren een robuuste onaangepaste fenotype in gevoelige muizen die ongeveer 30 dagen duurt, dus hebben we de Y-doolhof barrière taak aangepast om sneller te trainen en dieren te testen om alle experimenten te voltooien binnen deze 30-daagse tijdsbestek²⁴. Daarom, hier hebben we ook detail een Y-maze barrière gedragstaak protocol met verkorte trainingen en enkele barrière testsessies om motivatie te meten om inspanning te besteden voor beloning in chronische stress-blootgestelde muizen.

Helaas werden zowel chronische corticosteron als chronische sociale nederlaagstress ontwikkeld bij mannelijke muizen en zijn ze minder effectief bij vrouwelijke muizen. Dit is zeer problematisch als vrouwen hebben meer kans dan mannen te worden gediagnosticeerd met stemmingsstoornissen zoals depressie¹. Slimme aanpassingen aan SDS hebben toegestaan gebruik in vrouwelijke muizen, maar vereisen moeilijke operaties of vervelende urineverzameling^26,27. We hebben onlangs beschreven een eenvoudige wijziging van de SDS paradigma, genaamd chronische niet-discriminerende sociale nederlaag stress (CNSDS). CNSDS maakt gevoelige en veerkrachtige gelaagdheid van zowel experimentele mannelijke als vrouwelijke muizen^{mogelijk 28}. Zowel vrouwelijke als mannelijke gevoelige muizen blootgesteld aan CNSDS tonen verhoogde vermijding van open armen in verhoogde-plus doolhof en van het centrum in open veld en tonen verhoogde latentie om te eten in nieuwheid onderdrukte voeding. CNSDS is ook efficiënter dan andere wijzigingen aan SDS, omdat beide geslachten worden gecombineerd in nederlaagsessies. Dit resulteert in een verhoogde opbrengst van experimentele muizen zonder een bijbehorende toename van tijd en inspanning die nodig is om het protocol te voltooien. Daarom sluiten we dit manuscript af met een diepgaande presentatie van dit recent ontwikkelde chronische stressparadigma.