فشل تنظيف التحقق في صناعة الأدوية بسبب القذارة سطح الفولاذ المقاوم للصدأ
概要
واعتبر الافتقار إلى إجراءات محددة تحديداً جيدا أن استمرار تنظيف السطوح القسيمة المساهم الرئيسي في المبالغ المستردة منخفضة ومتغير في تنظيف التحقق. ويصف هذه المخطوطة البروتوكول الصحيح لتنظيف كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ.
Abstract
والهدف من هذا العمل هو تحديد المعلمات التي تؤثر على استرداد المخلفات الصيدلانية من سطح كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ. وتم تقييم سلسلة من العوامل، بما في ذلك المخدرات المنتج ارتفاع مستويات والإجراء التشويك ونسب المخدرات-سواغ، تقلب محلل إلى محلل، وتقلب حركة التداول وإجراء التنظيف من القسائم. واعتبر الافتقار إلى إجراءات محددة تحديداً جيدا أن استمرار تنظيف سطح القسيمة المساهم الرئيسي في المبالغ المستردة منخفضة ومتغير. تقييم لتنظيف سطح القسائم مع حلول نظيفة في المكان (CIP) أعطى الانتعاش عالية (> 90 في المائة) والنتائج استنساخه (Srelدي فور %) بغض النظر عن الظروف التي قيمت سابقا. تم بنجاح تطبيق هذا النهج لتنظيف تحقق جزيئات الصغيرة (ميغاواط < دا 1,000) فضلا عن الجزيئات الحيوية الكبيرة (ميغاواط حتى دا 50,000).
Introduction
وينبغي التحقق من نظافة المعدات غير مخصصة قبل صدوره اللاحقة لاستخدامها في تصنيع المواد الوسيطة وتغيير العنصر النشط الدوائية (APIs)، في المنتج لمنع التلوث عبر. تنظيف الإجراءات ينبغي أن تتضمن تفاصيل كافية لتمكين المشغلين لتنظيف كل نوع من المعدات بطريقة فعالة واستنساخه، ويجب التحقق من هذه الإجراءات وفقا لمتطلبات “الولايات المتحدة للأغذية” والدواء (FDA)1. رسائل تحذير عديدة بسبب عدم كفاية التنظيف2،،من34وفشل التحقق من صحة أسلوب التحقق التنظيف، وعدم اتباع إجراءات التنظيف5 وقد أصدرت إدارة الأغذية والعقاقير. 21 CFR §211.67 يحدد المتطلبات اللازمة لنجاح التحقق التنظيف.
هو المعيار في الصناعة أن يتم إجراء التحقق الأساليب التحليلية لتنظيف التحقق على كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ مع نفس السطح/النهاية كمعدات التصنيع. الفولاذ المقاوم للصدأ كوبونات (مثلاً، 50 سم2) المستخدمة لتمثيل الأسطح معدات التنظيف تجارب التحقق في المختبر. أثناء التطوير والتحقق من صحة هذه الأساليب التحليلية، هو ارتفعت عينة الفائدة (أي، المخلفات التي يجب استردادها من على سطح أرض المعدات) على بقايا المستهدفة على القسيمة غير القابل للصدأ تحدد الحد الأقصى المسموح به المرحل (ماكو). يتم تحديد هذا المستوى استناداً إلى حد التعرض المقبول الذي يعرف بأنه الحد الأقصى الذي يمكن الحصول على كشف مريض مع لا آثار ضارة بالصحة (لا-لاحظ-السلبية–مستوى التأثير، NOAEL).
محلل أو عامل التصنيع إجراء ينظف يجب اتباع إجراء منظم لضمان أن المبالغ المستردة استنساخه بغض النظر عن الذي ينفذ في مجهرية. الإجراء الذي ينبغي أن صراحة بالتفصيل نوع مسحه، عدد مسحات المستخدمة، مخفف، نمط كاسحة الدقيق العدد من السكتات الدماغية المطبقة على السطح أخذ العينات، ومقدار الوقت الذي يقضيه مجهرية/استخراج العينات، وطريقة الكشف عن (الجهاز، والأسفار، والطيف الكتلي، والكربون العضوي الكلي، إلخ)، وتقنية استخراج المواد من الرأس مسحه، كمية المذيبات المستخدمة ، إلخ.
وإلى جانب ذلك أن جميع العوامل المذكورة أعلاه التي تؤثر على استعادة عينة وسطح القسيمة، وهكذا، السطح من المعدات تلعب أيضا دوراً. ويمكن تعديل سطح القسيمة سبب ترسب طبقة رقيقة من المواد على السطح أو بسبب تغيير في حالة الأكسدة لواحد أو أكثر من العناصر الموجودة في الفولاذ المقاوم للصدأ (مثلالحديد، والجمهورية التشيكية وني)6،،من78. تجديد سطح كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ مرة أخرى إلى حالتها الأصلية أمر حيوي لنجاح عملية مبادلة الكمية. وأظهرت الدراسات، التي كانت لم تنظف كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ بشكل صحيح، تقلب في الانتعاش بما في ذلك المحلل لأدوية أخرى مختلفة، أو سبايك مختلف مستويات9،،من1011. يمكن أن يكون الانحراف المعياري في انتعاش replicates عشرة على قسيمة واحدة تصل إلى 14% و 26% على خمس قسائم9. من المهم ملاحظة أن قيم الانحراف المعياري النسبي (Srel) ازداد عدد متزايد من replicates أو مع زيادة عدد القسائم المستخدمة (أيخمس قسائم بدلاً من التشويك خمس مرات على نفس القسيمة)11. وفي مثل هذه الحالات، لا يمكن تفسيره التقلب تقلب عشوائي. على الرغم من ذلك، يمكن تفسير نتائجها لنا الاستنتاج أن نظافة سطح القسيمة سيؤثر على الانتعاش. النتائج المذكورة في هذه الورقة توضح حدوث زيادة كبيرة في النتائج الانتعاش، وانخفاض في تقلب بعد تنظيف سطح كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ بشكل صحيح.
تنظيف في المكان (CIP) هي طريقة تلقائية لتنظيف سطح المعدات التي ينطوي على الحد الأدنى أو لا تفكيك المعدات. خلال CIP عملية التنظيف، يتم تنفيذ إجراء محدد للغسيل على التوالي مع قاعدة متبوعاً بحمض لإزالة المخلفات العضوية وغير العضوية. عادة التوتر السطحي، ومركبات شيلاتينغ، أو إلى عوامل تضاف إلى المركز الدولي للبطاطا والحلول لتعزيز كفاءة تنظيف أي منتج من على سطح أرض المعدات. تتوقف كفاءة التنظيف على العديد من المعلمات بما في ذلك اختيار وتركيز المحاليل المركز الدولي للبطاطا (أينوع وتكوين قاعدة وحمض والفاعل)، وقت التنظيف ودرجة الحرارة (عادة 60-80 درجة مئوية) ونوع التلوث ووجود صعوبة في تنظيف الأجزاء12. استناداً إلى نوع المنتج المخدرات، تم اختيار الحلول CIP 100 و 200 لاستخدامها لتنظيف الفولاذ المقاوم للصدأ القسائم المستخدمة لتنظيف التحقق، نظراً لأنها تحاكي عملية المركز الدولي للبطاطا المستخدمة لتنظيف معدات التصنيع.
هذه الدراسة تقارير تأثير العوامل المختلفة التي تؤثر على استرداد المخلفات الصيدلانية من سطح كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ، وتوصي بأفضل الممارسات المتعلقة بتطوير أسلوب التنظيف التحليلية للجزيئات الصغيرة والبروتينات العلاجية، والأجسام المضادة. واعتبر الافتقار إلى إجراءات محددة تحديداً جيدا أن استمرار تنظيف سطح القسيمة المساهم الرئيسي في المبالغ المستردة منخفضة ومتغير. تم الحصول على الانتعاش عالية واستنساخه عندما تم تنظيف سطح القسيمة بشكل صحيح من13.
Protocol
Representative Results
Discussion
تم تتبعه المساهم الرئيسي في المبالغ المستردة منخفضة ومتغير من بقايا API من كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ إلى عدم وجود إجراءات محددة تحديداً جيدا لتنظيف السطوح القسيمة. تنظيف سطح الكوبونات أدت إلى انتعاش ارتفعت متسقة ودقيقة والنتائج استنساخه. مع المظاهرة من ارتفاع المبالغ المستردة من كوبو…
開示
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
لا توجد وكالات التمويل تدعم هذا العمل.
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
参考文献
- . . Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , (2004).
- . . Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , (2012).
- . . Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , (2012).
- . . Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , (2009).
- . . Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , (2014).
- Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
- Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
- Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
- Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
- Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
- Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
- Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
- Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).
