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行動学

La interrupción de reconsolidación de la memoria del miedo en los seres humanos por un noradrenérgico β-bloqueador

Published: December 18, 2014
doi:
10.3791/52151
, ,
1Department of Clinical Psychology,University of Amsterdam

概要

Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.

Abstract

El diseño básico utilizado en nuestros estudios miedo acondicionado humanos en interrumpir reconsolidación incluye pruebas en diferentes fases a través de tres días consecutivos. El día 1 – la fase de adquisición del miedo, los participantes sanos están expuestas a una serie de presentaciones de imágenes. Una foto de estímulo (CS1 +) está emparejado en varias ocasiones con un estímulo eléctrico aversivo (US), lo que resulta en la adquisición de una asociación de miedo, mientras que otra imagen estímulo (CS2-) nunca es seguido por un estadounidense. En el día 2 – la fase de reactivación de la memoria, los participantes se re-expuestos al estímulo sin los EE.UU. (CS1), que normalmente provoca una respuesta de miedo condicionado acondicionado. Después de la reactivación de la memoria administramos una dosis oral de 40 mg de propranolol HCl, un antagonista de los receptores β-adrenérgicos que se dirige indirectamente la síntesis de proteína requerida para reconsolidación mediante la inhibición de la fosforilación de CREB noradrenalina estimulada. El día 3 – la fase de prueba, el pARTICIPANTES están de nuevo expuestas a los estímulos condicionados no reforzadas (CS1 y CS2-) con el fin de medir el efecto de miedo de reducción de la manipulación. Este ensayo de retención es seguido por un procedimiento de extinción y la presentación de los factores desencadenantes de situación para poner a prueba para el retorno de miedo. Potenciación del ojo parpadeo reflejo de sobresalto se mide como un índice para miedo condicionado de responder. El conocimiento declarativo de la asociación miedo se mide a través de línea clasificaciones estadounidenses esperanza durante cada presentación CS. En contraste con el aprendizaje de extinción, lo que altera la reconsolidación dirige el temor de memoria original evitando así el retorno del miedo. Aunque las aplicaciones clínicas son todavía en su infancia, lo que altera la reconsolidación de la memoria del miedo parece ser una nueva técnica prometedora con la perspectiva persistentemente amortiguar la expresión de miedo la memoria en pacientes que sufren de trastornos de ansiedad y otros trastornos psiquiátricos.

Introduction

Nuestros cerebros están programados para aprender. Los seres humanos están bien equipados con la capacidad de aprender de los peligros potenciales de la vida y quizás aún más importante aprender los predictores de peligro. Condicionamiento pavloviano aversivo es una excelente herramienta para estudiar el miedo aprendizaje asociativo no sólo en los seres humanos, sino también a través de una amplia gama de organismos 1,2. Este procedimiento implica la presentación de un estímulo inocuo biológicamente neutro condicionado (CS, por ejemplo, un tono o una imagen) con un estímulo no condicionado nocivo o perjudicial (US), típicamente un choque eléctrico suave. Si el CS se convierte en un indicador confiable de los EE.UU., el CS provocar respuestas conductuales condicionados típicas de la especie (por ejemplo, la congelación en ratas y potenciada reflejo de sobresalto en los seres humanos), que se conceptualiza como expresiones de miedo (véase 3 de comentarios críticos sobre este terminología). No sólo la investigación condicionamiento aversivo añadir a una mejor comprensión de la molecular y celularprocesos de aprendizaje asociativo miedo y la memoria 4 sino que también proporciona una base para la comprensión de la etiología y la evolución de los trastornos de ansiedad 5. A pesar de que lleva mencionar que los trastornos de ansiedad no necesariamente son el resultado de las experiencias directas de acondicionamiento tales como eventos traumáticos. También pueden ser el resultado de las experiencias de aprendizaje del miedo indirectos o vicarias 6. Pero independientemente de la historia de aprendizaje, la memoria asociativa temor reside en el núcleo de los trastornos de ansiedad. El paradigma de condicionamiento pavloviano no sólo ha demostrado su utilidad en la comprensión del origen de los trastornos de ansiedad, también es un modelo traslacional excelente para desarrollar y tratamiento de antemano por los trastornos de ansiedad 5.

En el laboratorio de los dos procedimientos más ampliamente estudiados para reducir el miedo aprendidas son: (1) la extinción y (2) la interrupción de la reconsolidación. A pesar de que la extinción de formación – es decir, la re-exposición repetida no reforzada ael CS 7,8 – es un estudio de estrategia ansiolítico, animales y humanos miedo acondicionado eficaces muestran fehacientemente que la respuesta de miedo acondicionado puede volver fácilmente por la re-exposición al USS unsignaled (es decir, el restablecimiento), un cambio de contexto (es decir, la renovación), o el paso del tiempo (es decir, la recuperación espontánea) 7,9,10. Un consenso ha sido la construcción de ese aprendizaje de la extinción no borra la memoria del miedo original, pero en vez refleja la formación de una nueva memoria inhibitorio. Como consecuencia, el recuerdo del miedo puede resurgir resultando en un retorno del miedo incluso después originalmente exitosa miedo extinción. Las diversas fuentes de recaídas siguen siendo un reto importante para la práctica clínica.

Un enfoque alternativo para disminuir miedo condicionado respuesta es la (re) procedimiento más recientemente descubierto de interrumpir reconsolidación memoria por agentes farmacológicos. Este procedimiento es muy prometedor ya que no sólo disminuye conditiomiedo ned responder sino que incluso parece borrar la memoria miedo asociativo, que eventualmente podría resolver el problema de la recaída.

Reconsolidación de la memoria se refiere a un proceso de dos fases por el cual memorias previamente consolidadas se transfieren a un estado transitorio desestabilizado en la recuperación y requieren una reestabilización dependiente del tiempo a persistir 14-18. La transcripción de genes, proteínas y la síntesis de ARN son necesarias para esta re-estabilización y ofrecen una ventana de oportunidad para los agentes amnésicos que afectan a la memoria del miedo. Amnesia por temor aprendido se ha demostrado en animales por las drogas (por ejemplo, anisomicina) dirigidos a la síntesis de proteína requerida 14,19,20 o la liberación de neurotransmisores 21,22. La síntesis de proteínas también puede ser perturbado por el propranolol beta-bloqueador noradrenérgico, que se supone para inhibir la fosforilación de CREB noradrenalina estimulada 23-25. El miedo a la reducción de efectos de propranolol se han demostrado enanimales y seres humanos 26-32. En una serie de estudios de miedo acondicionado discriminativos, que constantemente demostramos que el propranolol (40 mg) administrado antes o después de la reactivación de la memoria reduce con eficacia la respuesta de miedo sobresalto acondicionado e impidió el retorno del miedo en los participantes sanos.

Prueba de Principio

El diseño básico utilizado en nuestros estudios miedo acondicionado humanos en interrumpir reconsolidación incluye pruebas en diferentes fases a través de tres días consecutivos, separados por al menos 24 horas con el fin de (1) apoyo (re) la consolidación de los recuerdos y (2) permitir que la droga para lavar antes de la prueba. El día 1 – la fase de adquisición del miedo, los participantes sanos están expuestas a una serie de presentaciones de imágenes. Una foto de estímulo (CS1 +) está emparejado en varias ocasiones con un estímulo eléctrico aversivo (EE.UU.), lo que resulta en la adquisición de una asociación de miedo, mientras que otro estímulo imagen (CS2-) nunca es seguido por un Estados Unidos. En el día 2 – la fase de reactivación de la memoria, re-exposición al estímulo condicionado no reforzado (CS1) normalmente desencadena una respuesta de miedo condicionado. En esta fase, sistémicamente administrar 40 mg de propranolol HCl, un antagonista de los receptores β-adrenérgicos que se dirige indirectamente la síntesis de proteína requerida para reconsolidación 25. En vista de las concentraciones pico plasmáticas de propranolol 33, se administró una dosis oral de propranolol 90 min antes de la reactivación de la memoria miedo en nuestros primeros experimentos. Sin embargo, para una prueba más óptima de reconsolidación, el agente amnésico se debe administrar después de la reactivación de la memoria. Por lo tanto, en nuestros últimos experimentos que siempre administró propranolol después de la reactivación de memoria con resultados muy similares. El día 3 – la fase de prueba, la retención de la memoria del miedo se prueba 24 horas después de la intervención (es decir, primera prueba de días de prueba 3), seguido poruna extinción procedimiento y disparadores situacionales para detectar el retorno del miedo (es decir, el restablecimiento, la renovación, la recuperación espontánea, readquisición rápida). Para determinar si el efecto del propranolol requiere la recuperación activa de la memoria del miedo, el medicamento debe ser administrado a otro grupo miedo acondicionado sin reactivación de la memoria (es decir, la condición propranolol sin reactivación) 27,28. Utilizamos la potenciación del reflejo de sobresalto como medida por temor a la respuesta condicionada y en línea clasificaciones de esperanza de los Estados Unidos como un índice para el aprendizaje de contingencia. La potenciación del reflejo de sobresalto se concibe como un índice específico y confiable del miedo 34, subserved por la amígdala 35. El estímulo de sobresalto inductora más utilizada es la "prueba de sobresalto", un fuerte ruido que se presenta a través de auriculares durante un estímulo o en el intervalo entre dos presentaciones de estímulo (es decir, intervalos entre ensayos) <sup> 36. Respuestas de sobresalto más fuertes con el fuerte ruido durante el temor estímulo condicionado (CS1 +) en comparación con el estímulo de control (CS2-) refleja el estado temeroso de que el participante provocada por el estímulo temido (CS1 +).

En una serie de 10 experimentos consecutivos en muestras independientes 27-32,37-39 replicamos consistentemente nuestro hallazgo original en donde interrumpir reconsolidación del miedo memoria por un bloqueador beta-adrenérgico propranolol HCl reduce eficazmente el reflejo de sobresalto acondicionado e impidió el retorno del miedo 27 . Las observaciones que la exposición a los reforzadores primarios (es decir, de reintegro), un cambio en el contexto (es decir, renovación) o sencilla el paso del tiempo (es decir, la recuperación espontánea) no dio lugar a la reaparición del miedo condicionado responder como se observa en general después de la extinción de formación, apoyo a la superioridad de perturbar la reconsolidación sobre aprendizaje de la extinción. Además de estostécnicas de recuperación, el aprendizaje readquisición no revelaron ningún ahorro de la respuesta de miedo aprendido previamente. En suma, estos resultados sugieren que la interrupción de reconsolidación de la memoria asociativa temor por el propranolol reduce efectivamente la expresión emocional del miedo memoria.

Además, hemos probado varios límites y condiciones necesarias para interrumpir la reconsolidación: (1) La sesión de reactivación de la memoria parece procesalmente similar al entrenamiento de extinción (es decir, la exposición no reforzada), pero debe implicar menos ensayos no reforzados que el entrenamiento de extinción porque los betabloqueantes noradrenérgicas (es decir, , propranolol) también puede interferir con la formación de memoria de extinción lugar de dirigirse a la memoria miedo original, 40,41; (2) la recuperación de la memoria no es suficiente para 18,31,42,43 reconsolidación de la memoria. El propranolol sólo redujo el miedo condicionado responder cuando había algo que aprender durante el sess recuperaciónion 31,32. Una discrepancia entre lo que ya se ha aprendido y lo que se puede aprender en una sesión de recuperación dado (es decir, error de predicción) parece ser necesario para la inducción de la reconsolidación de la memoria asociativa miedo 32. Los resultados indican que la aparición de un error de predicción es una condición necesaria para la reconsolidación y proporcionan un instrumento útil para el desarrollo y la optimización de los tratamientos basados ​​en reconsolidación para los pacientes que sufren de trastornos de ansiedad.

Protocol

Declaración de Ética: Nuestro protocolo médico-aprobado se ajusta a los requisitos de la Comisión de Ética del Departamento de Psicología de la Universidad de Amsterdam para las pruebas de los participantes humanos. 1. Fijación de los Fear sobresalto potenciado y descargas eléctricas Electrodos Asegúrese de que el entorno experimental consta de una sala de sonido atenuado participantes y una sala experimentador separado. Utilice dos ordenadores con cuatro pantallas para registrar y supervisar las respuestas fisiológicas, así como para la presentación de la escritura experimental a los participantes. Coloque los collares adhesivas de doble cara a los electrodos EMG. Limpie la piel del participante por debajo del ojo derecho o izquierdo y en la frente usando un algodón con alcohol. Indique a los participantes que mantengan sus ojos cerrados para evitar la irritación potencial ojo. Llenar el centro de los electrodos de EMG con electrolito altamente conductor gel usando una jeringa. No trate de llenar los electrodos mediante la aplicación de una pequeña cantidad de gel sucesivamente ya que esto aumenta el riesgo de burbujas de aire dentro del gel, que pueden afectar negativamente a las grabaciones. Conecte uno de los electrodos EMG debajo del párpado inferior del ojo derecho o izquierdo en línea con el alumno en la mirada hacia adelante. Conecte el segundo aproximadamente 1-2 cm lateral a la primera siguiendo la curvatura del párpado inferior. Adjuntar una referencia de tierra en la frente de aproximadamente 1 cm por debajo de la línea del cabello. La ubicación óptima de los electrodos en relación con el músculo puede requerir ajustes individuales. Aplique una gota de gel conductor en los electrodos de choque que se adjuntarán en la muñeca izquierda superior utilizando cinta de Velcro de nylon. Asegúrese de que la correa no es demasiado apretado. Ajuste la intensidad de la descarga eléctrica de 2 ms para cada participante de forma individual. Informe a los participantes que el choque debe ser "incómodo pero no doloroso". Manually desencadenar los choques. Comience con una intensidad de 1 mA y seguirá provocando choques individuales – aumentando gradualmente la intensidad en incrementos de 2 o 3 mA – hasta que el participante indica que el choque es "incómodo pero no doloroso". Anote el nivel de impacto final y mantener este nivel durante el resto del experimento. 2. Miedo Adquisición – Día 1 Duración aproximadamente 45 min. Indique a los participantes acerca de la entrega de los choques y la posible administración de propranolol HCl. Además informar que HCl propranolol se utiliza para tratar la hipertensión. Obtener el consentimiento informado por escrito. Se tamizan los participantes respecto a su salud y cualquier condición que contra-indican que toman una dosis única de 40 mg de propranolol HCl: embarazo, epilepsia, trastorno respiratorio, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiovasculares en familiares de primer grado, diabetes, el hígado o el desorden de riñón, el uso actual de un medicamento antidepresivo, o psicosis. Obtener la presión arterial y mediciones de frecuencia cardiaca mediante un esfigmomanómetro electrónico. Pida a los participantes para quitar el brazo de las mangas y poner el manguito inflable de forma segura en la parte superior del brazo. Instruya a los participantes a relajarse y sentarse con su brazo ligeramente doblado en el mismo nivel que su corazón y descansando cómodamente en una mesa u otra superficie plana. BP debe estar por encima de 90/60 mmHg y frecuencia cardiaca superior a 60 lpm para su inclusión en el experimento. Administrar el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo 44 y la ansiedad Índice de Sensibilidad 45 cuando un participante se borra médicamente. También administrar el Cuestionario Araña fóbica 46 al utilizar imágenes de arañas como los estímulos condicionados. Coloque los participantes frente a una pantalla de ordenador y conectar los electrodos EMG y de choque (véase la sección 1 "Fijación del Miedo sobresalto potenciado por und choque electrodos "). Utilice dos procedimientos diferentes de aprendizaje – consulte los pasos 2.6.1 y 2.6.2. Informar a los participantes sobre las dos imágenes diferentes que verán en la pantalla de ordenador. Dígales que vigilar la relación entre las imágenes que están viendo y cuando se recibe un shock. Aprendizaje no asintótica: Informar a los participantes de que una de las imágenes será seguido por la descarga eléctrica en la mayoría de los casos, mientras que el otro nunca será seguido por el choque. Aprendizaje asintótica: Informar a los participantes cuál de las dos imágenes siempre será seguido por la descarga eléctrica y que la imagen nunca será seguido por el choque (es decir, instrucciones de aprendizaje miedo). Informar a los participantes sobre los ruidos fuertes que escucharán a través de los auriculares. Ordenarles que no prestan atención a los ruidos. Indique a los participantes reportar la expectativa de un Duri descarga eléctricang la presentación de todas las imágenes desplazando un cursor en las escalas de evaluación continua mediante el uso de un ratón y pulsar el botón izquierdo del ratón dentro de 5 segundos después del inicio de estímulo con el fin de confirmar su esperanza. Asegurar escalas constan de 11 puntos etiquetados de "ciertamente no hay una descarga eléctrica" ​​a través de "incierto" a "sin duda una descarga eléctrica". Presentar las escalas de forma continua en la parte inferior de la pantalla del ordenador con el fin de apoyar a los participantes a centrar su atención en las imágenes. Cuando las imágenes desaparecen el cursor debe volver automáticamente a la posición "incierto". Dirigir a los participantes a mantener sus ojos en la pantalla y se sientan lo más quieto posible con ambos brazos colocados en una posición relajada con las muñecas en el escritorio en frente de ellos. Póngase los auriculares. Baje las luces y cerrar la puerta. Iniciar el experimento de la otra habitación. Durante la adquisición de miedo una de las dos imágenes co-termina con elshock: CS1, mientras que el otro nunca es seguido por el shock: CS2. Hacer uso de miedo estímulos pertinentes a fin de fortalecer la asociación miedo durante la adquisición. Por ejemplo las imágenes de arañas: Números IAPS 1200-1201. Presente tanto en el CS1 y CS2 durante 8 s. Los ruidos fuertes o sobresaltar sondas – 40 ms y 104 dB – se presentan 7 segundos después de CS inicio; y para el CS1, estos son seguidos por la descarga eléctrica 2-ms 500 ms más tarde. Inicie el temor real de aprendizaje mediante la presentación de diez sondas de sobresalto de referencia para disminuir la reactividad inicial de sobresalto: Aprendizaje no asintótica: Presentar un total de 8 ensayos CS1 en un esquema de refuerzo 75%: 6 ensayos CS1 están reforzados por un choque – el primero y el quinto ensayo son sin reforzar. Ensayos 8 CS2 presentes Además, así como 8 ensayos NA durante las inter-ensayo-intervalos. Aprendizaje asintótica: Presentar un total de 3 ensayos CS1 en un esquema de refuerzo 100%: todos los ensayos CS1 son reinforced por un choque. Ensayos 3 CS2 presentes Además, así como 3 ruido solo sobresaltan sondas (NA) durante las inter-ensayo-intervalos. Contrarrestar la asignación de los participantes a través de imágenes como CS1 y CS2. Selección aleatoria de la orden de tipo de prueba dentro de los bloques de CS1 – CS2 – NA tal que ningún tipo de prueba se repite más de dos veces. Varíe las interrelaciones de prueba-intervalos – durante el cual los participantes ven una pantalla en negro – entre 15 seg 20 seg y 25 seg con una media de 20 segundos. Después de la terminación del experimento separar los electrodos y dejar que los participantes limpiar el gel. Indique a los participantes para juzgar lo agradable de la conmoción en escalas de calificación de 11 puntos que van desde menos 5 (es decir, desagradable) a 5 (es decir, agradable). Explícitamente instruir a los participantes a recordar lo que habían aprendido durante la adquisición de miedo con el fin de aumentar la retención de la contingencia EC-EI los siguientes días, así comopara evitar que erróneamente esperando un esquema de contingencia diferente durante las pruebas posteriores. Además, para facilitar las muestras de saliva al día siguiente, instruir a los participantes a abstenerse de la cafeína y el alcohol ejercicio durante la 12 horas y evitar los alimentos y bebidas aparte de agua, así como el tabaquismo y el cepillado de dientes durante la hora 2 antes de la próxima sesión . Limpie los electrodos a fondo con agua después de su uso: deshacerse de todo el gel sin rayar cualquier parte de la capa de AgCl. Después de la limpieza no limpiar el agua, pero utilizar un conjunto diferente de electrodos en el siguiente participante y permitir que el otro conjunto se seque con el tiempo. 3. Memoria Reactivación – Día 2 Duración aproximadamente 105 min. Aleatoriamente asignar a los participantes a la HCl o píldora placebo condición propranolol con la restricción de que las condiciones se corresponde en STAI anota lo más cerca posible, dado que el rasgo anxiety determina los efectos de miedo reductores de interrumpir reconsolidación 47. Coinciden con los participantes sobre las puntuaciones SPQ así al utilizar imágenes de arañas como los estímulos condicionados. Obtener las presiones sanguíneas y las mediciones de frecuencia cardiaca, así como muestras salivales: instruir a los participantes sólo para colocar el hisopo en la boca durante aproximadamente 3 min. Mantenga los Salivettes a menos 25 ° C después de la eliminación. Por la condición de ausencia de reactivación propranolol vaya al paso 4.8.1. Coloque los participantes frente a la pantalla del ordenador y conectar los electrodos EMG y de choque (véase sección 1 "Fijación del miedo y sobresalto potenciado Choque Electrodos"). Informar a los participantes que la intensidad del choque seguirá siendo el mismo. Informe a los participantes que las mismas dos imágenes se presentarán en la pantalla del ordenador y pedirles que recordar lo que habían aprendido el día anterior – una de las imágenes se agaen ser seguido por la descarga eléctrica, ya sea en la mayoría (es decir, el aprendizaje, no asintótica) o todos (es decir, de aprendizaje asintótica) de los casos, mientras que el otro nunca será seguido por el choque. Indique a los participantes reportar la expectativa de una descarga eléctrica durante la presentación de todas las imágenes. Póngase los auriculares y apague las luces. Cierra la puerta y empezar el experimento de la otra habitación. Comience la reactivación de la memoria mediante la presentación de 10 sondas de sobresalto de referencia para disminuir la reactividad inicial de sobresalto. Siguiente presentar un único ensayo CS1 no reforzada seguido de un único ensayo NA. Separe los participantes de la experimental y dejar que ellos limpian el gel. Asiento detrás de la otra tabla. Administrar "doble ciego" una dosis oral de pastilla de placebo o 40 mg de HCl propranolol. Las píldoras deben ser cegados por una farmacia o un colega independiente del estudio. Además, un médico de guardia con el conocimiento de la i protocolos considera necesario después de la administración del fármaco. Administrar "simple ciego" una dosis oral de 40 mg de HCl propranolol para el propranolol condición de ausencia de reactivación. Inserte un período de descanso de unos 90 minutos. Ofrecer a los participantes revistas para leer. Limpie los electrodos en el ínterin. Una vez más obtener BP y las mediciones de la frecuencia cardíaca, así como muestras de saliva. 4. Test – Día 3 Duración aproximadamente 45 min. Obtener BP y las mediciones de la frecuencia cardíaca. Coloque los participantes frente a la pantalla de la computadora y conecte las EMG y choque electrodos. De nuevo informe a los participantes que la intensidad de choque seguirá siendo el mismo. Indique a los participantes que las mismas dos imágenes se presentarán en la pantalla de ordenador. Otra vez instruir a los participantes reportar la expectativa de una descarga eléctrica durante la presentación de toda la imagens. Póngase los auriculares y apague las luces. Cierra la puerta y empezar el experimento de la otra habitación. Iniciar el experimento mediante la presentación de 10 sondas de sobresalto basales. Durante la extinción presentar alrededor de 12 ensayos no reforzados CS1 y CS2, así como 12 NA ensayos. Después de la extinción participantes reciben tres unsignaled USS: reincorporación. Una vez más presentar a los participantes con unos 4 ensayos no reforzados CS1 y CS2, así como 4 ensayos NA siguientes la unsignaled USS: pruebas reincorporación. Separe los electrodos y permiten a los participantes limpian el gel. Pagar a los participantes una pequeña cantidad por su participación en el experimento. Limpie los electrodos con agua abundante.

Representative Results

Manipulación de verificación propranolol: Contrariamente a la pastilla de placebo, tanto la presión sistólica y diastólica, así como la alfa amilasa salival debe disminuir 90 min después de la ingesta de propranolol durante la reactivación de memoria, lo que indica que la manipulación de drogas ejerce su efecto fisiológico deseado. BP y la amilasa salival alfa deben más volver a los niveles basales en la prueba en el día 3. Calificaciones para la esperanza: Con el protocolo actual es posible que no esperes ninguna efectos del tratamiento propranolol en las calificaciones de esperanza de los Estados Unidos. Independientemente del tratamiento farmacológico, los diferenciales de los Estados Unidos calificaciones esperanza deberían aumentar durante la adquisición de miedo y disminuir durante la extinción de aprendizaje 48 horas más tarde. Además se espera que la presentación de la unsignaled USS para dar lugar a un retorno de las calificaciones de esperanza de diferencial (Figura 1A-C). <strong> requisito previo para la reconsolidación: Con el fin de activar el proceso de reconsolidación, la huella de la memoria debe en primer lugar ser desestabilizado como condición necesaria para la fase de re-estabilización. Para la desestabilización de memoria miedo, una expectativa de amenaza en el momento de la reactivación (es decir, intacto esperanza de CS1-US) 31 es necesario aunque no suficiente. Siguiendo en la idea de que la función de la reconsolidación es actualizar la huella de la memoria a un entorno en constante cambio, la reactivación de la memoria también debe incluir un error de predicción (PE: una falta de correspondencia entre lo que se espera y lo que realmente sucede). Teniendo en cuenta que las calificaciones de esperanza de los Estados Unidos no se verán afectados por la manipulación propranolol, cambios en las expectativas de amenaza de adquisición para probar (PE) puede servir como un indicador independiente de desestabilización de memoria (ver 32 para más detalles). Pero sólo cuando la reactivación de la memoria sigue aprendizaje asintótica, estos cambios en ma expectativa amenazay observar. En el caso de la educación no asintótica parcialmente armado, un cambio en las expectativas de amenaza no es necesaria para la desestabilización de memoria. De ahí que un ensayo de recuperación también puede desencadenar la reconsolidación sin un cambio en las expectativas después de los aprendizajes no asintótica. Sobresalto miedo de responder: adquisición del miedo exitosa en el día 1 se demuestra por un aumento en el miedo diferencial de sobresalto de responder (es decir, CS1 CS2 vs.) de la primera a la última prueba de la adquisición (Figura 1D-F). Superior miedo de sobresalto en respuesta al estímulo que se acopló previamente con el choque (CS1) en comparación con el ruido solo durante reactivación de la memoria en el día 2 indica, además, que el recuerdo del miedo está bien consolidado. Durante la fase de prueba en el día 3 se puede esperar intacta miedo sobresalto responder en el grupo placebo: asustar a responder a la CS1 debe ser h igher en comparación con el CS2 al comienzo de la prueba. Entrenamiento de extinción reduce posteriormente el sobresalto diferencial de responder (es decir, CS1 vs. CS2). Además, la presentación de la unsignaled USS debe resultar en un retorno del miedo responder a la CS1 en comparación con el CS2 (Figura 1D). Contrariamente a la pastilla de placebo, se espera que la administración de propranolol HCl para dar como resultado una eliminación de la respuesta de sobresalto miedo diferencial (es decir, CS1 CS2 vs.) al comienzo de la fase de prueba en el día 3. Además se puede esperar que el unsignaled USS no se recuperará el temor de sobresalto responder (Figura 1E). Tenga en cuenta que el propranolol no debería tener ningún efecto en el miedo reducción cuando la píldora se administra sin reactivación de la memoria en el día 2 (Figura 1F). re 1 "src =" / files / ftp_upload / 52151 / 52151fig1highres.jpg "width =" 700px "/> Figura 1. Las calificaciones de esperanza de los Estados Unidos a los ensayos CS1 y CS2 y asustar a las respuestas de miedo a los juicios CS1, CS2 y el ruido solo (NA) durante la adquisición, la reactivación de la memoria, la extinción y la prueba para el placebo (A, D), propranolol (B, E) y propranolol reactivación no- (C, F) grupos R-CS1 -.. se refiere a un ensayo de reactivación no reforzada Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Discussion

En una serie de estudios que consistentemente demuestran que, independientemente de su sexo, 40 mg de la noradrenérgica bloqueador beta propranolol ya sea administrada antes o después de la reactivación de la memoria neutralizar al miedo condicionado responder (es decir, la respuesta de sobresalto defensivo). Ninguno de los cuatro mecanismos de recaída – reinstalación, renovación, recuperación espontánea y readquisición rápida – se observaron después de interrumpir la reconsolidación con propranolol 27-32,37-39. Es de destacar que los efectos de miedo neutralizantes sólo se observaron para la respuesta de sobresalto defensiva, pero tampoco para la calificación de la esperanza de amenaza ni para la conductancia de la piel. Los datos para el acondicionamiento electrodermal no se reportan aquí como las pautas generales para el SCR no se desvían significativamente de las calificaciones de esperanza. En la investigación el condicionamiento del miedo humano, múltiples índices de respuesta condicionada (por ejemplo, entre Estados Unidos y la esperanza, SCR, r sobresaltoespuesta, dilatación de la pupila, la actividad neuronal) se obtiene generalmente por motivos de validación cruzada 48. Sin embargo, ahora hay pruebas convincentes de que estos diferentes niveles de respuesta no necesariamente actúan en concierto e incluso pueden disociarse unas de otras 3,27-32,34,37,49. Tenga en cuenta que la respuesta de sobresalto es un reflejo defensivo automático, que se potencia en respuesta a una CS que se asocia con una estadounidense de valencia negativa y pueden generalmente no se observa con USS de la valencia neutra o positiva 49,50 (por ejemplo, estimulación o vibrotáctil tarea de tiempo de reacción). Por lo tanto, la potenciación de la reflejo de sobresalto defensiva es un índice fiable y específica de condicionamiento aversivo 34. En contraste, SCR acondicionado puede ocurrir independientemente de la valencia de los EE.UU. 49,50. Teniendo en cuenta que la valencia afectiva de los EE.UU. no modifica SCR, acondicionamiento electrodérmico es una medida no específica de la excitación anticipatoria. Por tanto, creemos que el SCR es menos suited como medida del comportamiento en la investigación condicionamiento aversivo humano.

Si especulamos en la traducción de estos resultados a la práctica clínica, varios problemas y limitaciones potenciales deben ser consideradas. En primer lugar, cabe preguntarse si una manipulación farmacológica por el noradrenérgico betabloqueante es realmente necesario para interrumpir el proceso de reconsolidación o si un procedimiento conductual dirigido a interferir con la reconsolidación produciría un efecto neutralizante similar. A pesar de que un tratamiento de una sola sesión de una dosis baja de propranolol es claramente no tóxico, un procedimiento enteramente de comportamiento es siempre preferible a una intervención farmacológica. En efecto, existe un método alternativo donde entrenamiento de extinción se presenta dentro de la ventana de reconsolidación 51. Varios estudios no obstante replicar estos hallazgos originales de Schiller et al. 29,52-54 pero vea 55,56. Además de estos resultados contradictorios, unaotra limitación potencial de la extinción dentro del procedimiento de reactivación sería que en la práctica clínica la respuesta de miedo generalmente no se extingue en un tratamiento de exposición de una sola sesión. Por ejemplo, la exposición imaginaria para los pacientes con TEPT tradicionalmente tiene diez sesiones ante el temor cede 57. Por lo tanto, aun reconociendo las evidentes desventajas de un tratamiento farmacológico sencilla en comparación con una intervención totalmente conductual, creemos que la manipulación noradrenérgico de reconsolidación de memoria parece ser más factible que la extinción dentro de la ventana de reconsolidación.

Una segunda cuestión se refiere a las condiciones óptimas para desencadenar la reconsolidación de la memoria. Hay una creciente evidencia de que los mecanismos que median la expresión conductual del miedo están claramente disociados de los mecanismos que median el proceso de reconsolidación 31,32,58-62. Por ejemplo, los estudios recientes en animales descubiertos diferencial y r disociableeceptors en la amígdala basolateral de mediación de la expresión, la desestabilización y la re-estabilización de recuerdos del miedo previamente acondicionadas 63,64. Una expresión conductual de la memoria del miedo no sólo se disocia de los procesos que median reactivación de la memoria (es decir, el acceso a una huella de la memoria), parece también no ser indispensable para que se produzca la reconsolidación 63. Como tal, el miedo expresión durante reactivación de la memoria no es informativo sobre si la huella de la memoria entra en una fase lábil. Dado que la desestabilización de memoria es un requisito previo para el betabloqueante noradrenérgica para interferir con el proceso de re-estabilización, una pregunta importante es cómo podemos inferir desestabilización memoria éxito en la práctica clínica. Una gran cantidad de hallazgos indican que un factor crucial en la inducción de reconsolidación y en la demarcación de reconsolidación de cualquiera de recuperación de la memoria o la consolidación de una novela 40,65 memoria es el grado de error de predicción inducida durante memrecuperación ory 31,32. Pero dado que no hay un criterio objetivo está disponible para determinar el grado óptimo de error de predicción en la práctica clínica, los hallazgos de laboratorio actuales no pueden ser fácilmente traducidos a los protocolos de tratamiento.

Otro desafío para la traducción de la literatura de la neurociencia en la práctica clínica se refiere a la validez ecológica del paradigma. La evidencia de reconsolidación perturbar principalmente se ha demostrado en animales y seres humanos para relativamente nuevos (un día de edad) y simples recuerdos del miedo (es decir, shock tono; choque de imágenes). No es evidente por sí mismo que la interrupción de las redes de reconsolidación de memoria mayor, más fuerte y más amplios, tales como en pacientes con trastorno de estrés postraumático es tan eficaz como se ha demostrado en el laboratorio para cued miedo acondicionado. También con respecto a la variable dependiente todavía no está claro si las observaciones de los estudios de laboratorio en animales y humanos generalizar a pacientes con trastornos de ansiedad. El temor reefectos ducing están hasta ahora demostraron principalmente para la expresión del comportamiento de condicionamiento aversivo (es decir, el comportamiento paralizante en roedores o reflejo de sobresalto defensiva en los seres humanos), con una sola excepción, donde hemos demostrado que también los sentimientos subjetivos de angustia se neutralizaron significativamente por el bloqueo de noradrenérgico reconsolidación de memoria 37. Cabe preguntarse si estos efectos en el miedo reducción en el laboratorio son indicativos de las experiencias típicas de miedo y de la conducta de evitación característica de los pacientes con trastornos de ansiedad. Las investigaciones futuras deberían investigar si los resultados actuales de hecho se generalizan a conductas de evitación, uno de los síntomas centrales de los trastornos de ansiedad.

En suma, si bien el procedimiento de condicionamiento pavloviano aversivo es una excelente herramienta para estudiar los mecanismos básicos del aprendizaje miedo y la memoria, no podemos traducir fácilmente los resultados de laboratorio a la práctica clínica. Las ideas que tenemos los have ido adquiriendo en el óptimo, límites y condiciones necesarias para la reconsolidación de memoria sólo debe ser considerado como un punto de partida para el desarrollo de tratamientos basados ​​en la reconsolidación. Por otro lado, la extensa investigación sobre la formación de extinción se ha traducido en intervenciones de exposición basados ​​en extinción, que todavía pertenecen a los tratamientos más eficaces para los trastornos de ansiedad y otros trastornos relacionados. Teniendo en cuenta que el bloqueo noradrenérgico de reconsolidación memoria eclipsa el efecto ansiolítico de aprendizaje de la extinción, lo que altera puntos reconsolidación a una nueva intervención prometedora para reducir eficazmente los temores excesivos e irracionales.

開示

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Este trabajo es apoyado por una beca VICI (Merel Kindt) de la Organización Holandesa para la Investigación Científica.

Materials

Name of Material – Equipment Company Catalog Number Comments – Description
2 computers with 4 screens Dell Optiplex 9010 Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. 
Amplifier Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. 
VSSRP98  Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis.
MATLAB MathWorks Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt.
Presentation NeuroBehavioral Systems Inc. – USA Stimulus presentation.
Constant current stimulator  Digitimer – UK DS7A Generates electrical stimulation.
Shock electrodes Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm.
Headphones Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany HD 25-1 II Presentation of startle probse and background noises.
EMG electrodes Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes.
Double-sided adhesive collars MedCaT – the Netherlands 848125 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin.
Conductive gel Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA  224.550.011 Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes.
Alcohol swabs  Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands 3053800 For cleaning the skin of the participant.
Sphygmomanometer Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands M4-I HEM-752-E Measuring blood pressures and heart rate.
Cotton salivettes Sarstedt – Germany 511.534 Obtaining salivary samples.
Curved tip syringe Monoject – Covidien – USA 412 Applies gel to EMG and shock electrodes.
Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills  Huygens Apotheek – the Netherlands Pills should be identical in exterior.
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Kindt, M., Soeter, M., Sevenster, D. Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic β-Blocker. J. Vis. Exp. (94), e52151, doi:10.3791/52151 (2014).
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