Perturbar reconsolidação do Medo Memória em seres humanos por um noradrenérgica β-Blocker
概要
Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.
Abstract
O projeto básico utilizado em nossos estudos medo condicionado humanos em interromper reconsolidação inclui testes ao longo de diferentes fases ao longo de três dias consecutivos. No dia 1 – a fase de aquisição medo, os participantes saudáveis são expostas a uma série de apresentações de imagem. Uma imagem de estímulo (CS1 +) é repetidamente emparelhado com um estímulo eléctrico aversivo (EUA), o que resulta na aquisição de uma associação medo, ao passo que um outro estímulo imagem (CS2-) nunca é seguido por um dos EUA. No dia 2 – a fase de reativação da memória, os participantes são re-expostos ao estímulo condicionado sem os EUA (CS1-), que normalmente desencadeia uma resposta de medo condicionado. Após a reactivação de memória se administrar uma dose oral de 40 mg de propranolol HCl, um antagonista do receptor β-adrenérgico que indirectamente tem como alvo a proteína necessária para a síntese reconsolidação através da inibição da fosforilação de CREB estimulada por noradrenalina. No dia 3 – a fase de testes, o participants são novamente expostos aos estímulos condicionados unreinforced (CS1- e CS2-), a fim de medir o efeito de reduzir o medo da manipulação. Este teste de retenção é seguido por um processo de extinção e a apresentação de gatilhos situacionais para testar o retorno de medo. Potencialização do olho piscar reflexo de sobressalto é medida como um índice para responder medo condicionado. O conhecimento declarativo da associação medo é medido através de avaliações on-line Expectativa dos EUA durante cada apresentação CS. Em contraste com a aprendizagem extinção, interrompendo reconsolidação tem como alvo a memória do medo inicial evitando assim o retorno do medo. Embora as aplicações clínicas ainda estão em sua infância, interrompendo reconsolidação da memória do medo parece ser uma nova técnica promissora, com a perspectiva de persistentemente amortecer a expressão da memória do medo em pacientes que sofrem de transtornos de ansiedade e outros transtornos psiquiátricos.
Introduction
Nossos cérebros estão programados para aprender. Os seres humanos estão bem equipados com a capacidade de aprender os potenciais perigos da vida e talvez ainda mais importante para aprender os preditores de perigo. Condicionamento aversivo pavloviano é uma excelente ferramenta para estudar o medo associativa aprendendo não apenas nos seres humanos, mas também através de uma ampla gama de organismos 1,2. Este procedimento envolve a apresentação de um estímulo inócuo biologicamente neutro condicionado (CS, por exemplo, um tom ou imagem) com um estímulo incondicionado nocivos ou prejudiciais (US), tipicamente um leve choque elétrico. Se o CS se torna um indicador confiável de os EUA, o CS vai desencadear respostas comportamentais condicionados típicos da espécie (por exemplo, o congelamento em ratos e potenciado reflexo do medo em humanos), que são conceituados como expressões de medo (ver 3 para comentários críticos sobre esta terminologia). Não só a investigação condicionamento aversivo adicionar a uma melhor compreensão do molecular e celularprocessos de aprendizagem e memória associativa medo 4, mas também fornece uma base para a compreensão da etiologia e evolução dos transtornos de ansiedade 5. Embora vale a pena mencionar que os transtornos de ansiedade não necessariamente resultam de experiências diretas condicionado, tais como eventos traumáticos. Eles também podem resultar de medo experiências de aprendizagem indiretos ou indiretos 6. Mas, independentemente do histórico de aprendizado, memória associativa medo faz parte do núcleo de transtornos de ansiedade. O paradigma de Pavlov condicionado não só demonstrou a sua utilidade na compreensão da origem das perturbações de ansiedade, é também um modelo de translação excelente para desenvolver e o tratamento dos transtornos de ansiedade avanço 5.
No laboratório, os dois processos mais extensivamente estudados para reduzir o medo aprendido são (1) a extinção e (2) uma ruptura da reconsolidação. Embora a formação de extinção – isto é, a não reforçada repetido reexposiçãoo CS 7,8 – é uma forma eficaz de estudos de estratégia ansiolítico, animais e de condicionamento do medo humano mostrar de forma fiável que a resposta de medo condicionado pode facilmente voltar por reexposição ao USS sem sinal (ou seja, a reintegração), uma mudança de contexto (ou seja, a renovação), ou a passagem do tempo (isto é, recuperação espontânea) 7,9,10. Um consenso tem vindo a construir esse aprendizado extinção não apaga a memória do medo inicial, mas em vez reflete a formação de uma nova memória inibitório. Como consequência, a memória do medo pode ressurgir resultando em um retorno de medo, mesmo após a extinção do medo originalmente sucesso. As várias fontes de recaída ainda são um grande desafio para a prática clínica.
Uma abordagem alternativa para diminuir o medo condicionado é responder a mais recentemente (re) descobriu procedimento de perturbar reconsolidação de memória por agentes farmacológicos. Este procedimento é muito promissor, uma vez que não só diminui a conditioNED medo de responder, mas parece até apagar a memória medo associativa, o que pode, eventualmente, resolver o problema da recaída.
Reconsolidação memória refere-se a um processo de duas fases, através da qual as memórias previamente consolidadas transferir para um estado transitório desestabilizado em recuperação e requerem um Restabilização dependente do tempo para persistir 14-18. A transcrição de genes, de proteína e síntese de ARN são necessárias para este Restabilização e oferecer uma janela de oportunidade para agentes amnésicos para afectar a memória do medo. Amnesia por medo aprendido tem sido demonstrado em animais por drogas (por exemplo, anisomicina) visando a síntese de proteína necessária 14,19,20 ou a liberação de neurotransmissores 21,22. A síntese da proteína pode também ser perturbado por noradrenérgico propanolol beta-bloqueador, o qual é suposto inibir a fosforilação de CREB estimulada por noradrenalina 23-25. O medo da redução dos efeitos de propranolol foram demonstradas emanimais e seres humanos 26-32. Numa série de estudos de medo condicionado discriminativos, que demonstraram consistentemente que o propranolol (40 mg) administrado antes ou após a reactivação de memória de forma eficaz para reduzir a resposta de sobressalto medo condicionado e impediu o retorno de medo em indivíduos saudáveis.
Prova de princípio
O projeto básico utilizado em nossos estudos medo condicionado humanos em interromper reconsolidação inclui testes ao longo de diferentes fases ao longo de três dias consecutivos separados por pelo menos 24 horas, a fim de (1) apoio (re) consolidação das memórias e (2) permitir que a droga para lavar antes do teste. No dia 1 – a fase de aquisição medo, os participantes saudáveis são expostas a uma série de apresentações de imagem. Uma imagem de estímulo (CS1 +) é repetidamente pareado com um estímulo elétrico aversivo (US), resultando na aquisição de uma associação de medo, enquanto que um outro estímulo imagem (CS2) nunca é seguido por um dos EUA. No dia 2 – a fase de reativação da memória, re-exposição ao estímulo condicionado sem reforço (CS1-) geralmente desencadeia uma resposta de medo condicionado. Nesta fase, nós sistemicamente administrar 40 mg de propranolol HCl, um antagonista do receptor β-adrenérgico que indirectamente tem como alvo a proteína necessária para a síntese reconsolidação 25. Tendo em conta as concentrações plasmáticas de propranolol 33, administrou uma dose oral de propranolol 90 min antes da reativação da memória do medo em nossas primeiras experiências. No entanto, para um teste mais óptima de reconsolidação, o agente deve ser administrado amnésica após a reactivação de memória. Portanto, em nossas últimas experiências que sempre administrado propranolol após a reativação da memória com resultados muito semelhantes. No dia 3, – a fase de testes, a retenção da memória medo é testada 24 horas após a intervenção (isto é, primeiro teste de ensaio de 3 dias), seguido pelauma extinção procedimento e gatilhos situacionais para testar para o retorno do medo (ou seja, reintegração, renovação, recuperação espontânea, reaquisição rápida). Para determinar se o efeito de propranolol requer recuperação activa a memória de medo, o medicamento deve ser administrado a um outro grupo de medo condicionado sem reactivação da memória (isto é, condição de não-propanolol reactivação) 27,28. Usamos a potencialização do reflexo de sobressalto, como medida para medo condicionado responder e on-line classificações Expectativa dos EUA como um índice para a aprendizagem de contingência. A potencialização do reflexo de sobressalto é concebida como um índice específico e confiável de medo 34, auxiliada pela amígdala 35. O estímulo-provocando sobressalto mais comumente utilizado é o "sonda de sobressalto", um barulho alto, que é apresentado por meio de fones de ouvido durante um estímulo ou no intervalo entre as duas apresentações de estímulo (ou seja, os intervalos entre tentativas) <sup> 36. Respostas mais fortes de sobressalto para o barulho durante o estímulo de medo condicionado (CS1 +) em comparação com o estímulo de controlo (CS2-) reflecte o estado de medo de o participante eliciada pelo estímulo temia (CS1 +).
Em uma série de 10 experimentos consecutivos em amostras independentes 27-32,37-39 nós consistentemente replicado nosso achado original onde perturbar reconsolidação da memória do medo por um bloqueador beta-adrenérgico propranolol HCl efetivamente reduziu o reflexo condicionado de sobressalto e impediu o retorno do medo 27 . As observações de que a exposição a reforçadores primários (ou seja, reintegração), uma mudança de contexto (ou seja, de renovação) ou simples passagem do tempo (ou seja, a recuperação espontânea) não levam ao ressurgimento do medo condicionado respondendo como é geralmente observado após o treinamento extinção, apoiar a superioridade de perturbar reconsolidação sobre aprendizagem extinção. Em adição a estestécnicas de recuperação, aprendizagem reaquisição não revelou quaisquer poupanças da resposta de medo aprendido anteriormente. Em suma, estes resultados sugerem que interromper reconsolidação da memória do medo associativa por propranolol efetivamente reduziu a expressão emocional da memória do medo.
Além disso, testamos vários limites e condições necessárias para interromper reconsolidação: (1) A sessão de reativação da memória parece processualmente semelhante à formação de extinção (ou seja, a exposição sem reforço), mas deve envolver menos ensaios não reforçados do que a formação de extinção porque noradrenérgicos beta-bloqueadores (ie , propranolol) podem também interferir com a formação de memória em vez de extinção de direccionamento a memória receio originário 40,41; (2) a recuperação da memória não é suficiente para a reconsolidação de memória 18,31,42,43. Propranolol apenas reduziu o medo condicionado responder quando havia algo a ser aprendido durante a sess recuperaçãoion 31,32. A discrepância entre o que já foi aprendido e que pode ser aprendido em uma determinada sessão de recuperação (ou seja, erro de predição) parece ser necessário para induzir a reconsolidação da memória do medo associativa 32. Os resultados indicam que a ocorrência de um erro de predição é uma condição necessária para reconsolidação e proporcionar um instrumento útil para desenvolver e optimizar os tratamentos à base de reconsolidação para pacientes que sofrem de transtornos de ansiedade.
Protocol
Representative Results
Discussion
Em uma série de estudos que demonstram consistentemente que, independentemente do sexo, 40 mg do noradrenergic propranolol beta-bloqueador ou administrado antes ou após a reativação da memória efetivamente neutralizado o medo condicionado responder (ou seja, defensiva resposta de sobressalto). Nenhum dos quatro mecanismos de recaída – Reintegração, renovação, recuperação espontânea e reaquisição rápida – foram observados após interromper reconsolidação com propranolol 27-32,37-39. Vale ressaltar que os efeitos neutralizadores medo foram observadas apenas para a resposta de sobressalto defensiva, mas não para a classificação expectativa de ameaça nem para a condutância da pele. Os dados para o condicionamento electrodermal não são relatados aqui como os padrões gerais para o SCR não se afastam significativamente das classificações Expectativa. Na pesquisa o condicionamento do medo humano, vários índices de resposta condicionada (por exemplo, US-expectativa, SCR, r sobressaltoesposta, dilatação da pupila, a atividade neural) são normalmente obtidos por razões de validação cruzada 48. No entanto, existem agora provas convincentes de que os níveis de resposta diferentes não necessariamente agir em conjunto e podem mesmo dissociar umas das outras 3,27-32,34,37,49. Note-se que a resposta de sobressalto é um reflexo defensivo automática, que é potenciada em resposta a um CS que está associado com um dos EUA de valência negativa e geralmente não pode ser observada com USS de valência neutra ou positiva 49,50 (por exemplo, estimulação táctil ou tarefa de tempo de reacção). Assim, potencialização do reflexo de sobressalto defensiva é um índice confiável e específico de condicionamento aversivo 34. Em contraste, a SCR condicionado pode ocorrer independentemente da valência de os EUA 49,50. Dado que a valência afetiva de os EUA não modificar SCR, condicionado electrodermal é uma medida não-específico de excitação antecipatória. Portanto, acreditamos que o SCR é menos suited como medida comportamental na pesquisa condicionamento aversivo humano.
Se nós especular em traduzir esses achados para a prática clínica, vários problemas e potenciais limitações devem ser consideradas. Primeiro, ele pode ser questionado se a manipulação farmacológica pelo noradrenergic beta-bloqueador é realmente necessário para interromper o processo de reconsolidação ou se de um procedimento comportamental que visa a interferir com reconsolidação renderia um efeito neutralizador similar. Apesar de um tratamento de uma sessão de uma dose baixa de propranolol é claramente não tóxico, um procedimento inteiramente comportamental é sempre preferível sobre uma intervenção farmacológica. Há de fato um método alternativo em que a formação de extinção é apresentado dentro da janela de reconsolidação 51. Vários estudos falharam no entanto para replicar essas descobertas originais de Schiller et al. 29,52-54 mas ver 55,56. Para além destes resultados conflitantes, umaoutra limitação potencial da extinção no âmbito do processo de reativação seria que na prática clínica a resposta de medo geralmente não se extingue em um tratamento de exposição de uma sessão. Por exemplo, a exposição imaginária para pacientes com PTSD leva tradicionalmente dez sessões antes do medo desaparece 57. Assim, mesmo reconhecendo as desvantagens óbvias de um tratamento farmacológico simples em comparação a uma intervenção totalmente comportamental, acreditamos que a manipulação noradrenergic de reconsolidação de memória parece ser mais viável do que a extinção dentro da janela de reconsolidação.
A segunda questão diz respeito as condições ideais para acionar reconsolidação de memória. Há cada vez mais evidências de que os mecanismos mediadores da expressão comportamental do medo são claramente dissociada dos mecanismos mediadores do processo de reconsolidação 31,32,58-62. Por exemplo, estudos recentes em animais descoberto diferencial e r dissociáveiseceptors na amígdala basolateral mediando a expressão, desestabilização e restabilização de memórias do medo previamente condicionado 63,64. A expressão comportamental da memória do medo não é apenas dissociada de processos de mediação reativação da memória (ou seja, o acesso a um traço de memória), parece também não ser indispensável para reconsolidação para ocorrer 63. Como tal, o medo de expressão durante a reativação da memória não é informativo sobre se o traço de memória entra em uma fase instável. Tendo em conta que a desestabilização de memória é um pré-requisito para o noradrenergic beta-bloqueador de interferir com o processo de restabilização, uma questão importante é como podemos inferir desestabilização memória de sucesso na prática clínica. Uma série de descobertas indicam que um fator crucial na indução de reconsolidação e na demarcação de reconsolidação de qualquer recuperação da memória ou a consolidação de uma memória 40,65 romance é o grau de erro de predição induzida durante memrecuperação ory 31,32. Mas, dado que nenhum critério objectivo está disponível para determinar o grau óptimo de erro de predição, na prática clínica, os resultados laboratoriais correntes não podem ser facilmente convertidos para os protocolos de tratamento.
Outro desafio para traduzir a literatura da neurociência para a prática clínica diz respeito à validade ecológica do paradigma. As provas para interromper reconsolidação tem sido principalmente mostrado em animais e humanos para relativamente novos (um dia) e simples memórias do medo (ou seja, choque tom; choque de fotos). Não é auto-evidente que interromper reconsolidação de redes de memória, mais velhos, mais fortes e mais amplos, tais como em pacientes com PTSD é tão eficaz como foi demonstrado no laboratório para cued medo condicionado. Ainda com relação à variável dependente ainda não está claro se as observações dos estudos de laboratório em animais e humanos generalizar a pacientes com transtornos de ansiedade. A re medodução de efeitos são até agora demonstrada principalmente para a expressão comportamental de condicionamento aversivo (ou seja, o comportamento em roedores ou reflexo de sobressalto defensiva em humanos congelamento), com uma única exceção, onde demonstramos que também os sentimentos subjetivos de angústia foram neutralizados significativamente pelo bloqueio de noradrenergic reconsolidação de memória 37. Pode-se questionar se esses efeitos de redução de medo no laboratório são indicativos das experiências típicas de medo e comportamento de evitação característica dos pacientes com transtornos de ansiedade. Pesquisas futuras devem investigar se os resultados atuais, de fato generalizar a evasão comportamentos, um dos sintomas centrais de transtornos de ansiedade.
Em suma, embora o procedimento de condicionamento aversivo pavloviano é uma excelente ferramenta para estudar os mecanismos básicos da aprendizagem e da memória do medo, não podemos traduzir facilmente os resultados do laboratório para a prática clínica. Os insights que nós hav vindo a adquirir no ideal, limite e condições necessárias para a reconsolidação de memória deve ser considerada apenas como um ponto de partida para o desenvolvimento de tratamentos à base de reconsolidação. Por outro lado, o trabalho de investigação sobre a formação de extinção resultou em intervenções de exposição à base de extinção, que ainda pertencem aos tratamentos mais eficazes para desordens de ansiedade e outras desordens relacionadas. Tendo em conta que o bloqueio noradrenergic de reconsolidação de memória ofusca o efeito ansiolítico da aprendizagem extinção, interrompendo pontos reconsolidação a nova intervenção promissora para efetivamente reduzir medos excessivos e irracionais.
開示
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabalho é apoiado por uma concessão VICI (Merel Kindt) da Organização Holandesa para Pesquisa Científica.
Materials
| Name of Material – Equipment | Company | Catalog Number | Comments – Description |
| 2 computers with 4 screens | Dell | Optiplex 9010 | Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script. |
| Amplifier | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage. | |
| VSSRP98 | Developed by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Physiological registration software. Record electromyography – EMG – activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 MΩ and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis. | |
| MATLAB | MathWorks | Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 – 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt. | |
| Presentation | NeuroBehavioral Systems Inc. – USA | Stimulus presentation. | |
| Constant current stimulator | Digitimer – UK | DS7A | Generates electrical stimulation. |
| Shock electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm. | |
| Headphones | Sennheiser Electronic GmbH & CO – Germany | HD 25-1 II | Presentation of startle probse and background noises. |
| EMG electrodes | Made by B. Molenkamp – University of Amsterdam | Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes. | |
| Double-sided adhesive collars | MedCaT – the Netherlands | 848125 | 13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin. |
| Conductive gel | Signa Gel – Parker Laboratories Inc. – USA | 224.550.011 | Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes. |
| Alcohol swabs | Sanadep 0.5 % – Microtek Medical – the Netherlands | 3053800 | For cleaning the skin of the participant. |
| Sphygmomanometer | Omron Healthcare Europe B.V. – the Netherlands | M4-I HEM-752-E | Measuring blood pressures and heart rate. |
| Cotton salivettes | Sarstedt – Germany | 511.534 | Obtaining salivary samples. |
| Curved tip syringe | Monoject – Covidien – USA | 412 | Applies gel to EMG and shock electrodes. |
| Propranolol HCl – 40 mg and placebo pills | Huygens Apotheek – the Netherlands | Pills should be identical in exterior. |
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