גידול טיפול שדה תרפיה בשילוב עם Bevacizumab לטיפול החוזר וגליובלסטומה

מערכת TTF הרומן הזה היא מכשיר מאושר FDA, המספק תדר ביניים, בעצימות נמוכות לסירוגין שדה חשמלי ישירות למוח לטיפול בglioblastomas החוזר ^1. זה נחשב שיטת הטיפול רביעית לטיפול בסרטן, בנוסף לניתוח, הקרנות וכימותרפיה. במהלך ניסויים פרה-קליניים, שהראה כי החשיפה של תאים סרטניים לגידול טיפול בשדות או TTFields הביאה שיבוש של חלוקת תא ולאחר מכן אפופטוזיס ^20.

Glioblastomas הוא הסוג הנפוץ ביותר של גליומה וגם האגרסיבי ביותר. בהגדרה שאובחנה לאחרונה, גישה טיפולית סטנדרטית מורכבת מקרינה במקביל וtemozolomide אחרי temozolomide אדג'ובנטי 6 חודשים ^13. שלישי בניסוי קליני בשלב שהושלם לאחרונה הראה הארכה משמעותית של חציון הישרדות כוללת של חולים שטופלו בדלקת מפרקים שגרוני במקביל ואדג'ובנטdiation עם temozolomide בניגוד להקרנות בלבד. משפט זה הוביל לאימוץ של פרוטוקול זה כסטנדרט חדש של טיפול לניהול של גליובלסטומה שאובחנה לאחרונה ^13. למרבה הצער, חולים אלה תמיד להרע ואפשרויות טיפול להיות מוגבלות בשלב זה. אין גישה סטנדרטית לטיפול בגליובלסטומה החוזרת; עם זאת, יש שני FDA אישר שיטות טיפול, כלומר מערכת TTF הרומן bevacizumab ו. Bevacizumab, נוגדן חד-שבט המכוון נגד תוצאות חלבון VEGF בחסימה של האינטראקציה החלבון / רצפטור VEGF. התוצאה היא עיכוב של התפשטות של כלי דם שהוא חלק מכלי הדם של הגידול. מערכת TTF עובדת באמצעות מנגנון שונה לחלוטין, שבאמצעות משלוח של שדות חשמלי משתנה רציפים חשמליים שגורמים לעיכוב של חלוקת התא ואפופטוזיס ^1,6,7,20. למרות כל שיטות הטיפול הזמינות, הפרוגנוזה של גליובלסטומה החוזרת נשארת ד⁴ ismal.

כאן אנו מתארים גישה חדשנית לטיפול בגליובלסטומה החוזרת באמצעות המשלוח של שני TTFields כמו גם עירוי bevacizumab בו זמנית. התקווה היא שגישת שילוב תוכיח מעולה לטיפול יחיד, אבל זה עדיין לא אומת בניסוי קליני בקנה מידה גדולה.

הבסיס אלקטרומגנטית למערכת TTF

על מנת להבין את השפעות antimitotic של טיפול המבוסס על שדה החשמלי לGBM (גידול טיפול טיפול שדות או טיפול TTF), יש לבחון כמה מושגים הקשורים לתורה האלקטרומגנטית. תאוריה זו גובשה על ידי מייקל פאראדיי בשינה 1800 וקובע כי תשלום מקור מוקף בשדה אלקטרומגנטי ^18. זה יכול להפעיל כוח על מטען בוחן, כי הוא ממוקם בתוך השדה ש. השדה החשמלי יכול להיות אחיד או לא אחיד. בשדה חשמלי אחיד, עוצמת השדה תישארמדים של לאורך כל הדרך. זה יכול להיות מיוצג על ידי קווים מקבילים של כוח. בשדה חשמלי לא אחיד, עוצמת השדה היא לא אחידה ומשתנה מקצה אחד של השדה לצד השני. זה בתורו יכול להיות מיוצג על ידי מתכנס או לסטות קווי כוח, שבו קווים מתכנסים בכוח מייצגים את האזור של עוצמת שדה גבוהה יותר ולהיפך. מטען בוחן יהיה לנוע לכיוון האזור של עוצמת שדה גבוהה יותר בתחום זה. מצד השני, שדה חשמלי יכול להיות קבוע או משתנה בזמן (לסירוגין). תשלום המקור בשדה חשמלי קבוע יישאר זהה בעוד שאותו החיוב להתנדנד / חלופי בין חיובי ושלילי בשדה המשתנה עם זמן כפונקציה של זמן ^19.

כיוון התנועה של מטען בוחן בשדה חשמלי תלוי במספר פרמטרים. ראשית, מטען בוחן יכול להיות מטען חשמלי או דיפול. מטען חשמלי הוא חיובי או שלילי ואילו אני דיפולזה חיובי בצד אחד ושלילי מצד השני. מטען חשמלי ינוע לכיוון המטען המנוגד בעוד דיפול לסובב אותם. מערכת TTF מספקת שדה חשמלי משתנה ולכן גם חיובים והדיפולים להזיז או לסובב לכיוון המטען המנוגד ועוצמת שדה גבוהה יותר. במהלך ההיווצרות של תאי הבת בtelophase, המורפולוגיה של תאי התוצאות בשדה חשמלי לא אחיד ושיפוע שדה מוביל לdielectrophoresis ^19. Dielectrophoresis מוגדר כהגירה של חלקיקים בלתי טעונים לעבר העמדה של עוצמת שדה מקסימלי בשדה לא אחיד.

המנגנון של האפקטים אנטי mitotic של גידול טיפול-שדות

הרעיון של השימוש בTTFields (גידול טיפול בשדות) לטיפול בסרטן נתפס במקור על ידי פרופ 'יורם פלטי ^20. פלטי שיערו כי פעילות המיטוטי של תאי הסרטן הייתה להיות מופרת על ידי Applיינג כיוון כראוי שדות חשמליים. ההשערה נבדקה לאחר מכן בתרביות תאי הסרטן שונות שבו הוא הראה ששדות חשמליים שייבשו את פילמור של תת-יחידות טובולין ולכן מנעו את היווצרות צירים המיטוטי הכרחיים לתא חטיבה ^20. לדוגמא, במודל גליומה בדרגה גבוהה במבחנה, תדירות TTField האופטימלית מוצגת להפעיל להרוג תא המקסימאלי ללא גירוי רקמה מוגזם או חימום היה נחוש להיות 200 קילוהרץ ^20. היישום של תדר נמוך (<1 kHz) שדות חשמליים ידוע לגרום לגירוי רקמות ביולוגי באמצעות שלילת קוטביות הממברנה. ככל שעולה התדירות הרבה מעל 1 kHz, האפקט של גירוי מאוד פוחת מאז מחזורי hyperpolarization קרומים ושלילת קוטביות משולבים והתוצאה הסופית הופכת קרובה יותר לאפס. בתדרים גבוהים יותר באופן משמעותי (בטווח MHz), השדות חשמליים לגרום לחימום רקמות כתוצאה מהפסדים דיאלקטריים. Tהרעיון שלו יושם בפרקטיקה קלינית ביישומים כגון אבלציה גידול דִיאַתֶרמִיָה וגלי הרדיו. האפקט האופטימלי גם היה תלוי בעוצמת השדה שבו שדות בזעם של 1-3 V סנטימטר / היו יעילים ביותר מבלי לגרום לחימום רקמות. בנוסף, מאז השדות מיושמים היו לתדירות ביניים (200 kHz במקרה של תאי גליומה) הם לא הביאו לגירוי קרום ביולוגי. היישום של עצימות נמוכות (1-3 V / סנטימטר), תדר ביניים גידול (200 kHz) טיפול בשדות לתאים העוברים מיטוזה לכן הביא את היישור של תת-יחידות טובולין הטעון בכיוון של עוצמת שדה גבוהה יותר, במקרה זה לקראת תאי מחשוף תלם. זה הביא לשיבוש מיטוזה, היווצרות blebs קרום פלזמה והמוות של תאים אפופטוטיים סופו של דבר (ראו חלק וידאו של כתב יד) ^20. Kirson ועמיתים הראו גם כי ההשפעות מקסימליים נצפו כאשר השדה יושם בערך אלאונג אותו הכיוון כמו התאים העוברים מיטוזה. שדות המיושמים באופן ושעל בסיס מתמשך לפחות 24 שעות הוצגו לגרום למעצרו של שגשוג תאים והרס של תאים עוברים מיטוזה ^20. השימוש בנתונים פרה-קליניים אלה, השיטה הנוכחית של יישום מערכי מערכת TTF היא כזה ששני כיווני שדה רציפים מוחלים על הגידול למטב קצב להרוג תאים. ככזה, פריסת המערכים מתוכננת תוך שימוש בנתוני MRI גידול כדי להשיג את המקסימום הרצוי פעילות ביולוגית.

מנגנון הפעולה של bevacizumab ורציונל לשילוב עם שדות חשמליים לטיפול בRGBM

Bevacizumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי שמכוון את מולקולת VEGF ומונע את האינטראקציה שלה עם קולטן VEGF. היא קיבלה המזון ותרופות אמריקניות אישור (FDA) בשנת 2009 לטיפול בגליובלסטומה החוזרת המבוססת על שני שלב השני, בתווית-פתוחה, רח 'שאינו השוואתיudies. במחקר המוח, שיעור התגובה האובייקטיבי עמד על 28% (24/85), עם חציון משך התגובה של 5.6 חודשים. שיעור PFS-6 עם bevacizumab חד הסוכן היה 42.6% (95% CI, 29.6% -55.5%), ומערכת ההפעלה החציוני הייתה 9.2 חודשים (95% CI, 8.2-10.7 חודשים) ^8. המחקר השני (NCI 06-C-0064E) שיעור התגובה האובייקטיבי היה 19.6% (11/56; 95% CI, 10.9% -31.3%). PFS החציוני היה 16 שבועות (95% CI, 12-26 שבועות), שיעור PFS-6 היה 29% (95% CI, 18% -48%), ומערכת ההפעלה החציוני הייתה 31 שבועות (95% CI, 21 -54 שבועות) ^21. לסיכום, שני המחקרים מצאו כי בהשוואה לקבוצת ביקורת היסטורית, השימוש בbevacizumab היה קשור עם שיעור גבוה יותר ללא התקדמות מחלה הישרדות ושיעורי תגובת מחלה. מצד השני, אין ראיות חזקות כדי לציין שbevacizumab יכול להאריך חציון הישרדות כוללת בעת שימוש כטיפול מראש עבור חולי GBM שאובחנו לאחרונה. Bevacizumab שנוסה בשילוב עם מספר גסוכני hemotherapeutic בעבר. סקירה רטרוספקטיבית של חולי GBM חוזרים שטופלה במשטר המכיל bevacizumab ולאחר מכן טופלה ב- bevacizumab שונה המכיל משטר לאחר ההתקדמות הגיעה למסקנה שאין תועלת בהמשך bevacizumab הבא התקדמות גידול ^27. יתר על כן, למרות תגובת רדיוגרפי החיובית המבוססת על הפחתה במחלה שיפור ראתה אחרי טיפול bevacizumab, מחקר שנערך לאחרונה הגיע למסקנה שאי-שיפור התקדמות מחלה הוא שכיח לאחר טיפול bevacizumab ועשוי להיות קשור עם תוצאות גרועות יותר. ²⁸

כמה נתונים קליניים פרה-קליניים ומוקדם מצביעים על כך שהשילוב של גידול בטיפול בשדות עם תרופות כימותרפיות אולי יותר יעילות (ואולי אף סינרגיסטי) מאשר כימותרפיה בלבד ^22,23,24. לדוגמא, מחקר שהעריך את ההשפעות של TTFields לבד או בשילוב עם כימותרפיה שונות (paclitaxel, doxorubicin, cyclophosphamide וdacarbazine) בשורות תאי סרטן השד אנושי (MDA-MB-231) וגליומה האנושית (U-118) ^24. אותו המחקר בדק את ההשפעות של TTFields בשילוב עם תרופות כימותרפיות אלה במודל גידול של בעלי חיים ובניסוי קליני טייס בחוזרים וחולי GBM שאובחנו לאחרונה. המחקר הגיע למסקנה שהרגישות לטיפול הכימותרפי הייתה גדלה ב 1-3 סדרי גודל על ידי התוספת של TTFields. בניסוי קליני טייס מעורב חולי GBM שזה עתה אובחן וחוזר, גישת השילוב הביאה ל( הישרדות ללא התקדמות של 155 שבועות והישרדות כוללת של 39+ חודשים) השתפרה באופן משמעותי PFS ומערכת הפעלה בהשוואה לבקרה היסטורית ^26.

מצד השני, ניסוי בשלב III גדול השוואת TTF טיפול לכימותרפיה בחירת רופאים בטיפול בRGBM (EF-11) הראה כי שני גישות הטיפול הביאו להישרדות דומה לתוצאות מחקר WHIle TTF טיפול מוענק פרופיל תופעות לוואי טוב יותר בהשוואה לכימותרפיה ^10. בהתחשב בכך ששניהם bevacizumab וTTF הטיפול הראו פעילות וכיום ה- FDA מאושר גם אם כטיפול יחיד לRGBM, שערנו כי השילוב של שיטות הטיפול שעשוי להרשות לעצמם שני יתרון על פני השימוש באו הסוכן לבד. השערה אחת מדוע bevacizumab שילוב עם כימותרפיה עשויה להציע יתרון קטן במונחים של הישרדות כוללת מטופל היא התלות של כימותרפיה על פשרה של מחסום דם המוח. כאשר bevacizumab מתקן את מחסום דם המוח, זה משפיע גם על היכולת של כימותרפיה כדי להגיע לגידול ביעילות. TTF טיפול כשיטה פיזית השערה הוא לא להיות תלוי במחסום דם מוח לזה יעילות. ישנן מגבלות על ניצול גישת טיפול חדשנית זו. מצד אחד, בחירת חולים יכולה להיות קשה במיוחד לאור התוויות נגד לכל שיטת טיפול. לא ברוראם התוויות נגד לגישת שילוב באופן דומה את אלה של שיטות הטיפול הפרטניות, כאשר הועסקו כטיפול יחיד, או אם יש באמצעי זהירות נוספת עם גישת שילוב. מהניסיון המוגבל שלנו עם גישה חדשנית זו, חולים נסבלים הטיפול היטב. מצד השני, זה נותר לראות בניסוי קליני בקנה מידה גדולה אם גישה זו תספק יתרון נוסף (הישרדות כוללת או הישרדות ללא התקדמות מחלה) על פני פרוטוקולי טיפול המקובלים כיום. נכון לעכשיו, יש צורך שלא סופקו גדול לפיתוח גישות טיפול יעילות לRGBM כהפרוגנוזה שלה נשארת עגומה למרות כל שיטות הטיפול הזמינות. גישה זו צריכה להיות מוערכת בניסוי קליני בקנה מידה גדול כדי לקבוע אם הוא יכול לתת מענה לצורך שלא סופקו זה לאוכלוסיית חולים אומללה הזאת.