Tumeur traitement Field Therapy en association avec le bevacizumab pour le traitement de glioblastome récurrent

Ce nouveau système de TTF est approuvé par la FDA d'un dispositif qui délivre la fréquence intermédiaire, à faible intensité de champ électrique alternatif directement dans le cerveau pour le traitement de glioblastomes récurrents ^1. Elle est considérée comme une quatrième modalité de traitement pour le traitement du cancer, en plus de la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Au cours de l'expérimentation préclinique, il a été montré que l'exposition des cellules cancéreuses de la tumeur à traiter les champs ou TTFields conduit à une perturbation de la division cellulaire et de l'apoptose par la suite ^20.

Les glioblastomes sont le type le plus commun de gliome et aussi la plus agressive. Dans le cadre nouvellement diagnostiqué, une approche de traitement standard se compose de rayonnement simultané et témozolomide suivie par témozolomide adjuvant pendant 6 mois ^13. A III des essais cliniques de phase récemment achevée a montré une prolongation significative de la survie globale médiane pour les patients traités avec ra concomitante et adjuvantediation par le témozolomide, par opposition à la radiothérapie seule. Cet essai conduit à l'adoption de ce protocole comme une nouvelle norme de soins pour la gestion du glioblastome nouvellement diagnostiqué ^13. Malheureusement, les patients rechutent invariablement et les options de traitement deviennent limitées à ce point. Il n'y a aucune approche standard pour le traitement du glioblastome récurrent; Cependant, il ya deux approuvé par la FDA modalités de traitement, à savoir le bevacizumab et le nouveau système de TTF. Bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre les résultats de la protéine VEGF dans le blocage de l'interaction protéine VEGF / récepteur. Il en résulte une inhibition de la prolifération vasculaire, qui fait partie du système vasculaire tumoral. Le système de TTF fonctionne par un mécanisme tout à fait différent, à savoir jusqu'à la livraison des champs électriques alternatifs continus qui se traduit par une inhibition de la division cellulaire et l'apoptose ^1,6,7,20. Malgré toutes les modalités de traitement disponibles, le pronostic pour glioblastome récurrent reste dISMAL ^4.

Nous décrivons ici une nouvelle approche pour le traitement du glioblastome récurrent en utilisant la livraison de deux TTFields ainsi que la perfusion simultanée bevacizumab. L'espoir est que l'approche de combinaison se révélerait supérieure à la monothérapie, mais cela reste à vérifier dans un essai clinique à grande échelle.

La base électromagnétique pour le système de TTF

Afin de comprendre les effets antimitotiques de traitement à base de champ électrique pour GBM (Tumor Traitement thérapie champs ou thérapie TTF), il faut examiner quelques concepts liés à la théorie électromagnétique. Cette théorie a été formulée par Michael Faraday dans les années 1800 et affirme que des frais de source est entourée par un champ électromagnétique ^18. Cela peut exercer une force sur une charge d'essai qui est placé dans ce domaine. Le champ électrique peut être uniforme ou non uniforme. Dans un champ électrique uniforme, l'intensité de champ restents uniforme. Ceci peut être représenté par des lignes parallèles de force. Dans un champ électrique non uniforme, l'intensité de champ est non uniforme et varie d'une extrémité de la zone à l'autre. Cela à son tour peut être représenté par la convergence des lignes de force ou, où les lignes de force convergentes représentent la zone de l'intensité de champ plus élevée et vice-versa divergent. Une charge d'essai se déplacera vers la zone de plus l'intensité du champ dans ce domaine. D'autre part, un champ électrique peut être soit constant ou variant dans le temps (en alternance). La charge de la source dans un champ électrique constant restera le même pendant la même accusation ne va osciller / alternent entre positif et négatif dans un champ variable dans le temps en fonction du temps ^19.

La direction du mouvement d'une charge d'essai dans un champ électrique dépend de plusieurs paramètres. Tout d'abord, une charge de test peut être soit une charge électrique ou un dipôle. Une charge électrique est positive ou négative tout en un dipôle is positif d'un côté et négatif de l'autre. Une charge électrique se déplace vers la charge opposée tout en un dipôle va tourner. Le système de TTF offre un champ électrique alternatif et donc les charges et les dipôles déplacer ou faire pivoter dans le sens de la charge opposée et une plus grande intensité de champ. Au cours de la formation des cellules filles dans la telophase, la morphologie des cellules entraîne un champ électrique non uniforme et un gradient de champ ¹⁹ qui conduit à une diélectrophorèse. La diélectrophorèse est définie comme étant la migration de particules non chargées vers la position de force maximale du champ dans un champ non-uniforme.

Le mécanisme des effets anti-mitotique de la tumeur traitement-Champs

L'idée d'utiliser TTFields (tumeur à traiter les champs) pour le traitement du cancer a été conçu à l'origine par le professeur Yoram Palti ^20. PALTI émis l'hypothèse que l'activité mitotique des cellules cancéreuses pourrait être perturbé par applying bien réglé champs électriques. L'hypothèse a ensuite été testé dans les différentes cultures de cellules cancéreuses, où il a été démontré que les champs électriques perturbés la polymérisation des sous-unités de tubuline et donc empêché la formation de fuseaux mitotiques nécessaires à la division cellulaire ^20. Par exemple, dans un modèle de gliome de haut grade in vitro, la fréquence de TTField optimale montré à exercer la destruction des cellules maximale sans stimulation excessive des tissus ou de chauffage a été établie à 200 KHz ^20. L'application de la basse fréquence (<1 kHz) champs électriques est connue pour entraîner une stimulation de tissu biologique par dépolarisation de la membrane. Comme la fréquence augmente bien au-dessus de 1 kHz, l'effet stimulateur diminue considérablement depuis les cycles membranes d'hyperpolarisation et dépolarisation sont intégrés et l'effet net se rapproche de zéro. À des fréquences beaucoup plus élevées (plage de MHz), les champs électriques entraînent un échauffement des tissus en raison des pertes diélectriques. Tson concept a été appliqué dans la pratique clinique dans des applications comme la diathermie et l'ablation par radiofréquence de la tumeur. L'effet optimal est également dépendant de l'intensité du champ où les champs de la rage de 1-3 V / cm sont les plus efficaces sans provoquer un échauffement des tissus. En outre, depuis les champs appliqués sont de fréquence intermédiaire (200 kHz dans le cas des cellules de gliome) ils ne se traduisent par une stimulation de la membrane biologique. La demande de faible intensité (1-3 V / cm), la fréquence intermédiaire (200 kHz) le traitement de la tumeur à cellules champs en mitose donc conduit à l'alignement des sous-unités de tubuline hautement chargées dans la direction de l'intensité de champ plus élevée, dans ce cas, vers les cellules clivage sillon. Il en résulte une perturbation de la mitose, la formation de vésicules de la membrane plasmique et la mort cellulaire apoptotique en fin de compte (voir la partie vidéo du manuscrit) ^20. Kirson et ses collègues ont également montré que les effets maximaux ont été observés lorsque le champ a été appliqué à peu près along la même direction que les cellules subissant une mitose. Les champs appliqués de cette manière et de façon continue pendant au moins 24 heures se sont avérés donner lieu à un arrêt de la prolifération cellulaire et la destruction des cellules en cours de mitose ^20. En utilisant ces données pré-cliniques, le procédé actuel de l'application des matrices du système TTF est telle que les deux directions séquentielles de champ sont appliquées à la tumeur afin d'optimiser le taux de destruction cellulaire. En tant que telle, la disposition des matrices est prévu à l'aide des données d'IRM de la tumeur pour atteindre le maximum souhaité d'activité biologique.

Mécanisme d'action de bevacizumab et justification pour combiner avec des champs électriques pour traiter RGBM

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible la molécule de VEGF et empêche son interaction avec le récepteur du VEGF. Il a reçu la Food and Drug Administration américaine (FDA) en 2009 pour le traitement du glioblastome récurrent basé sur deux de phase II, ouverte, non comparative studies. Dans l'étude du cerveau, le taux de réponse objective était de 28% (24/85), avec une durée médiane de réponse de 5,6 mois. Le taux PFS-6 avec un seul agent bevacizumab était de 42,6% (IC à 95%, 29,6% -55,5%), et la survie globale médiane était de 9,2 mois (IC à 95%, 08/02 à 10/07 mois) ^8. La deuxième étude (NCI 06-C-0064E), le taux de réponse objective était de 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). La SSP médiane était de 16 semaines (IC 95%, 12-26 semaines), le taux PFS-6 était de 29% (IC à 95%, 18% -48%), et la SG médiane était de 31 semaines (IC à 95%, 21 -54 semaines) ^21. En résumé, les deux études ont montré que, comparativement aux témoins historiques, l'utilisation du bevacizumab était associé à des taux plus élevés de survie sans progression et le taux de réponse de la maladie. D'autre part, il n'y a pas de preuves solides pour indiquer que le bevacizumab peut prolonger la survie globale médiane lorsqu'il est utilisé comme traitement initial pour les patients nouvellement diagnostiqués de GBM. Le bevacizumab a été essayé en combinaison avec plusieurs cagents hemotherapeutic dans le passé. Une étude rétrospective de patients atteints de GBM récurrents traitée avec un régime contenant du bevacizumab et ensuite traité avec un autre contenant bevacizumab après progression régime a conclu qu'il n'y a aucun avantage à la poursuite du bevacizumab après progression de la tumeur ^27. En outre, malgré la réponse radiologique favorable basé sur la réduction de la maladie amélioration observée après traitement par le bevacizumab, une étude récente a conclu que la non-amélioration de progression de la maladie est fréquente après traitement de bevacizumab et peut être associée à de moins bons résultats ^28.

Plusieurs données précliniques et cliniques précoces indiquent que la combinaison de la tumeur à traiter les champs avec des agents chimiothérapeutiques peut-être plus efficaces (et potentiellement synergiques) que la chimiothérapie seule ^22,23,24. Par exemple, une étude a évalué les effets de TTFields seul ou en combinaison avec divers types de chimiothérapie (paclitaxel, doxorubicin, le cyclophosphamide et la dacarbazine) sur le carcinome du sein humain (MDA-MB-231) et le gliome humain (U-118) ²⁴ lignées cellulaires. La même étude a examiné les effets de TTFields en association avec ces agents chimiothérapeutiques dans un modèle de tumeur animale et dans un essai clinique pilote dans récurrent et patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqués. L'étude a conclu que la sensibilité à un traitement chimiothérapeutique a été augmenté de 1 à 3 ordres de grandeur par addition d'TTFields. Dans un essai clinique pilote impliquant des patients avec nouvellement diagnostiqué et glioblastome, l'approche de combinaison a entraîné une amélioration significative la PFS et OS (survie sans progression de 155 semaines et la survie globale de 39+ mois) par rapport aux témoins historiques ^26.

D'autre part, un grand essai de phase III comparant la thérapie TTF à la chimiothérapie choix des médecins dans le traitement de RGBM (EF-11) a montré que les deux approches de traitement ont abouti à la survie même les résultats de la WHILe thérapie TTF donné un meilleur profil d'effets secondaires par rapport à la chimiothérapie ^10. Étant donné que les deux bevacizumab et thérapie TTF ont montré une activité et sont actuellement approuvés par la FDA mais en tant que monothérapie pour RGBM, nous avons supposé que la combinaison des deux modalités de traitement peut se permettre un avantage sur l'utilisation de chaque agent seul. Une hypothèse de pourquoi le bevacizumab en association avec une chimiothérapie peut offrir peu d'avantages en termes de survie globale des patients est la dépendance de la chimiothérapie sur le compromis de la barrière hémato-encéphalique. Lorsque le bevacizumab corrige la barrière hémato-encéphalique, il affecte également la capacité de la chimiothérapie pour atteindre la tumeur efficace. Thérapie TTF comme modalité physique est supposé ne pas être tributaire de la barrière hémato-encéphalique pour elle efficacité. Il ya des limites à l'utilisation de cette nouvelle approche de traitement. D'une part, la sélection des patients peut être difficile, surtout compte tenu des contre-indications pour chaque modalité de traitement. On ne sait passi les contre-indications à l'approche de combinaison sont tout aussi ceux des modalités de traitement individuels lorsqu'il est utilisé en monothérapie ou si il ya des précautions supplémentaires à l'approche de combinaison. De notre expérience limitée avec cette nouvelle approche, les patients bien toléré le traitement. D'autre part, il reste à voir dans un essai clinique à grande échelle si cette approche fournira un avantage supplémentaire (survie globale et la survie sans progression) sur les protocoles de traitement actuellement disponibles. Actuellement, il ya un grand besoin non satisfait pour l'élaboration d'approches de traitement efficaces pour RGBM que son pronostic reste sombre malgré toutes les modalités de traitement disponibles. Cette approche devra être évalué dans un essai clinique à grande échelle afin de déterminer si elle peut répondre à ce besoin non satisfait de cette malheureuse population des patients.