Tumor Behandeling Field Therapy in combinatie met bevacizumab voor de behandeling van terugkerende glioblastoma

Deze nieuwe TTF systeem is een FDA goedgekeurde apparaat dat middenfrequentie, lage intensiteit wisselende spanning rechtstreeks naar de hersenen voor de behandeling van recidiverende glioblastoma ¹ levert. Het wordt beschouwd als een vierde behandeling modaliteit voor de behandeling van kanker in combinatie met een operatie, bestraling en chemotherapie. Tijdens preklinische experimenten werd aangetoond dat de blootstelling van kankercellen de tumor behandelen gebied of TTFields gevolg verstoring van celdeling en vervolgens apoptose ^20.

Glioblastomas zijn de meest voorkomende vorm van glioom en ook de meest agressieve. In de nieuw gediagnosticeerde setting, een standaard benadering van de behandeling bestaat uit gelijktijdige straling en temozolomide gevolgd door adjuvant temozolomide gedurende 6 maanden ^13. Een onlangs voltooide fase III klinische studie toonde een significante verlenging van de mediane totale overleving van patiënten behandeld met gelijktijdige en adjuvante ramediatie met temozolomide in tegenstelling tot alleen bestraling. Dit proces heeft geleid tot de aanneming van dit protocol als een nieuwe standaard van zorg voor het beheer van de nieuw gediagnosticeerde glioblastoma ^13. Helaas, die patiënten steevast recidief en behandeling opties worden beperkt op dat punt. Er is geen standaard aanpak voor de behandeling van recidiverende glioblastoma; Er zijn echter twee FDA goedgekeurde behandelingen, namelijk bevacizumab en het nieuwe TTF systeem. Bevacizumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen de VEGF eiwit resulteert in de blokkering van het VEGF eiwit / receptor interactie. Dit resulteert in remming van vasculaire proliferatie die deel uitmaakt van de tumorvasculatuur. TTF systeem werkt via een totaal ander mechanisme, dat is door om constante wisselende elektrische velden die resulteert in remming van celdeling en apoptose ^1,6,7,20. Ondanks alle beschikbare behandelingsvormen, prognose voor recidiverende glioblastoma blijft dIsmal ^4.

Hier beschrijven we een nieuwe benadering voor de behandeling van recidiverende glioblastoma met de levering van zowel TTFields als gelijktijdig bevacizumab infusie. De hoop is dat de combinatie aanpak superieur aan monotherapie zou bewijzen, maar dit blijft in een grootschalige klinische studie worden geverifieerd.

De elektromagnetische Basis voor de TTF System

Om de antimitotische effecten van elektrische field-based behandeling voor GBM (Tumor Behandeling Velden therapie of TTF-therapie) begrijpen, moet men een aantal begrippen met betrekking tot elektromagnetische theorie herzien. Deze theorie werd geformuleerd door Michael Faraday in de jaren 1800 en dat een bron heffing wordt omgeven door een elektromagnetisch veld ^18. Dit kan een kracht op een test lading die is geplaatst binnen dit gebied uitoefenen. Het elektrische veld kan ofwel uniform of niet-uniform zijn. In een uniform elektrisch veld, de veldsterkte blijfts overal gelijk. Dit kan worden weergegeven door parallelle krachtlijnen. In een niet-uniform elektrisch veld, de veldsterkte niet uniform en varieert van het ene uiteinde van het veld naar het andere. Dit op zijn beurt kan worden vertegenwoordigd door convergerende of divergerende lijnen van kracht, waar de convergerende lijnen van kracht te vertegenwoordigen op het gebied van hogere veldsterkte en vice versa. Een test heffing zal verplaatsen naar het gebied van de hogere veldsterkte binnen dat domein. Anderzijds kan een elektrisch veld ofwel constant of tijdsafhankelijke (afwisselend). De bron lading in een constant elektrisch veld dezelfde afwisselend positief en negatief in de tijd variërend veld blijven maar die dezelfde lading oscilleert / als functie van de tijd ^19.

De bewegingsrichting van een test lading in een elektrisch veld hangt af van verschillende parameters. Ten eerste kan een proeflading ofwel een elektrische lading of een dipool zijn. Een elektrische lading positief of negatief terwijl een dipool iis positief aan één uiteinde en negatief aan de andere. Een elektrische lading beweegt naar de tegengestelde lading terwijl een dipool zal draaien. De TTF systeem levert een wisselend elektrisch veld en daardoor zowel kosten en dipolen verplaatsen of roteren in de richting van de tegengestelde lading en hogere veldsterkte. Tijdens de vorming van de dochtercellen in telofase, de morfologie van de cellen resulteert in een niet-uniform elektrisch veld en een veldgradiënt die tot dielectrophoresis ^19. Dielectrophoresis wordt gedefinieerd als de migratie van geladen deeltjes naar de positie van maximale veldsterkte in een niet-uniform veld.

Het mechanisme van de anti-mitotische effecten van Tumor Behandeling-Fields

Het idee van het gebruik TTFields (tumor behandelen velden) voor de behandeling van kanker werd oorspronkelijk geconceptualiseerd door Professor Yoram Palti ^20. Palti theorie dat mitotische activiteit van kankercellen zou worden verstoord door applying correct afgestelde elektrische velden. De hypothese werd vervolgens getest in verschillende kankercellen culturen waar werd aangetoond dat elektrische velden verstoord de polymerisatie van tubuline subeenheden en dus voorkomen van de vorming van mitotische spindel noodzakelijk celdeling ^20. Bijvoorbeeld, で een in vitro hooggradige gliomen model de optimale frequentie TTField getoond oefenen de maximale celdoding zonder overmatige weefsel stimulatie of verwarmen werd bepaald 200 KHz ²⁰ zijn. De toepassing van lage frequentie (<1 kHz) elektrische velden kunnen leiden tot biologisch weefsel stimulering door membraan depolarisatie. Naarmate de frequentie stijgt ruim boven 1 kHz, het stimulerende effect sterk vermindert omdat de membranen hyperpolarisatie en depolarisatie cycli geïntegreerd en het netto effect wordt dichter bij nul. Tegen aanzienlijk hogere frequentie (MHz), de elektrische velden leiden tot verwarming van weefsel door diëlectrische verliezen. Tzijn concept is toegepast in de klinische praktijk in toepassingen zoals diathermie en radiofrequente ablatie tumor. Het optimale effect was ook afhankelijk van de veldsterkte met velden in de woede van 1-3 V / cm was zeer effectief zonder dat verwarming van weefsel. Bovendien, omdat de gebieden toegepaste percentages van intermediaire frequentie (200 kHz bij glioma cellen) die niet resulteren in biologische membraan stimulatie. De toepassing van lage intensiteit (1-3 V / cm), intermediaire frequentie (200 kHz) tumor behandelen gebieden cellen mitose ondergaan leidde derhalve tot de uitlijning van de zeer geladen tubuline subeenheden in de richting van hogere veldsterkte, in dit geval richting de cellen splitsingsplaats groef. Dit resulteerde in verstoring van mitose, de vorming van plasmamembraan blebs en uiteindelijk apoptose (zie videogedeelte van manuscript) ^20. Kirson en collega's toonden aan dat het maximale effect waargenomen wanneer het veld ruw werd toegepast along dezelfde richting als de cellen mitose ondergaan. Velden toegepast die wijze en op een continue basis gedurende ten minste 24 uur bleken te resulteren in arrestatie van celproliferatie en vernietiging van cellen mitose ondergaan ^20. Met deze preklinische gegevens, de huidige werkwijze voor het aanbrengen TTF System arrays zodanig dat twee opeenvolgende veldrichtingen worden toegepast op de tumor cell kill rate optimaliseren. Als zodanig is de arrays layout plannen met de tumor MRI gegevens aan de maximale gewenste biologische activiteit te bereiken.

Werkingsmechanisme van Bevacizumab en Rationale te combineren met elektrische velden voor de behandeling van RGBM

Bevacizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat het VEGF-molecuul richt en verhindert de interactie met de VEGF receptor. Het kreeg de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedkeuring in 2009 voor de behandeling van recidiverende glioblastoma gebaseerd op twee fase II, open-label, niet-vergelijkend studies. In de hersenen studie, de objectieve respons was 28% (24/85), met een mediane duur van de respons van 5,6 maanden. De PFS-6 rate met enkel middel bevacizumab was 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%), en de mediane OS was 9,2 maanden (95% CI, 8,2-10,7 maanden) ^8. De tweede studie (NCI 06-C-0064E) de objectieve respons was 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). De mediane PFS was 16 weken (95% CI, 12-26 weken), de PFS-6 rate was 29% (95% CI, 18% -48%), en de mediane OS was 31 weken (95% CI, 21 -54 weken) ^21. Samenvattend, de twee studies vonden dat vergeleken met historische controles, het gebruik van bevacizumab geassocieerd met hogere progressievrije overleving en ziekte respons. Aan de andere kant is er geen sterke aanwijzingen dat bevacizumab mediane overleving kan verlengen indien gebruikt als een voorafgaande behandeling van nieuw gediagnosticeerde GBM patiënten. Bevacizumab waren bekeken in combinatie met verscheidene chemotherapeutic agenten in het verleden. Een retrospectieve beoordeling van terugkerende GBM-patiënten die behandeld werden met een bevacizumab bevattende regime en vervolgens behandeld met een ander bevacizumab bevattend regime na progressie tot de conclusie dat er geen voordeel bij voortzetting van bevacizumab na progressie van de tumor ^27. En ook al gunstige radiografische respons op basis van verlaging van het bevorderende ziekte waargenomen na bevacizumab behandeling, een recente studie concludeerde dat niet versterkende ziekteprogressie is voor na bevacizumab behandeling en kan geassocieerd zijn met slechtere resultaten. ²⁸

Verscheidene preklinische en vroege klinische gegevens blijkt dat de combinatie van tumor behandeling velden met chemotherapeutische middelen misschien effectiever (en mogelijk synergetische) dan alleen chemotherapie ^22,23,24. Bijvoorbeeld, een studie onderzocht de effecten van TTFields alleen of in combinatie met verschillende chemotherapie (paclitaxel, doxorubicin, cyclofosfamide en dacarbazine) op de menselijke borst carcinoom (MDA-MB-231) en humaan glioma (U-118) cellijnen ^24. Dezelfde studie onderzocht de effecten van TTFields in combinatie met deze chemotherapeutische middelen in een dier tumormodel en in een pilot klinische trial in terugkerende en nieuw gediagnosticeerde GBM patiënten. Het onderzoek concludeerde dat de gevoeligheid voor chemotherapeutische behandeling verhoogd met 1-3 orden van grootte door de toevoeging van TTFields. In een pilot klinische studie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde en terugkerende GBM, de combinatie aanpak resulteerde in een significant verbeterde PFS en OS (progressievrije overleving van 155 weken en de algehele overleving van 39+ maanden) vergeleken met historische controles ^26.

Aan de andere kant, een grote fase III trial waarin TTF Therapy aan artsen 'keuze chemotherapie bij de behandeling van RGBM (EF-11) toonde aan dat beide behandelmethoden resulteerde in vergelijkbare overleving uitkomsten while TTF Therapy bood een beter bijwerkingenprofiel in vergelijking met chemotherapie ^10. Aangezien zowel bevacizumab en TTF therapie hebben activiteit en momenteel FDA goedgekeurd zij als monotherapie voor RGBM veronderstelden we dat de combinatie van de twee behandelingen een voordeel kan bieden bij het gebruik van beide middelen alleen. Een hypothese van de reden waarom de combinatie bevacizumab met chemotherapie weinig voordeel kan bieden op het gebied van patiëntenzorg totale overleving is de afhankelijkheid van chemotherapie op compromis van de bloed-hersenbarrière. Wanneer bevacizumab corrigeert de bloed-hersenbarrière, het beïnvloedt ook het vermogen van chemotherapie om de tumor effectief te bereiken. TTF Therapy als fysiek modaliteit wordt verondersteld niet afhankelijk van de bloed-hersen barrière daarvoor werkzaamheid zijn. Er zijn beperkingen aan het gebruik van deze nieuwe benadering van de behandeling. Enerzijds kan patiëntselectie moeilijk zijn vooral gezien de contra voor elke behandeling modaliteit. Onduidelijkof de contra-indicaties voor de combinatie benadering eveneens die van de afzonderlijke behandelingen indien toegepast als monotherapie of als er extra voorzorgen met de combinatie aanpak. Vanuit onze beperkte ervaring met deze nieuwe benadering, de patiënten verdragen de behandeling goed. Anderzijds blijft te bezien in grootschalig klinisch onderzoek of deze aanpak extra voordeel (totale overleving of progressievrije overleving) zal via momenteel beschikbare behandelprotocollen. Momenteel is er een grote onvervulde behoefte aan de ontwikkeling van doeltreffende behandelmethoden voor RGBM als prognose blijft ondanks sombere beschikbare behandelingsmodaliteiten. Deze aanpak zal moeten worden beoordeeld in een grootschalige klinische studie om te bepalen of het op deze onvervulde behoefte aan deze ongelukkige patiëntenpopulatie kunnen pakken.