Tekrarlayan Glioblastoma'nın Tedavisinde Bevacizumab ile Kombine Alan Terapi Tedavisi Tümör

Bu yeni tipi sistemin yineleyen glioblastomlar ¹ tedavisi için doğrudan beyne elektrik alanı alternatif bir ara frekansı, düşük yoğunluklu sunan bir FDA onaylı bir cihazdır. Bu cerrahi müdahale, radyasyon ve kemoterapi ile birlikte kanser tedavisi için dördüncü bir tedavi yöntemi düşünülmektedir. Ön-klinik deney sırasında, bu alanlar ya da TTFields tedavi tümör kanser hücrelerinin maruz hücre bölünmesinin bozulmasına neden olduğunu göstermiştir ve daha sonra, ²⁰ apoptoz edildi.

Glioblastomas glioma en yaygın türü ve aynı zamanda en agresif. Yeni tanı ortamda, standart bir tedavi yaklaşımı 6 ay ¹³ adjuvan temozolomide ardından eşzamanlı radyasyon ve temozolomide oluşur. Geçtiğimiz günlerde tamamlanan faz III klinik çalışma eşzamanlı ve adjuvan ra ile tedavi edilen hastalarda medyan genel sağkalım anlamlı düzeyde uzattığını gösterdiTek başına radyasyona karşı temozolomid ile diation. Bu deneme yeni tanı glioblastoma ¹³ yönetimi için bakım yeni bir standart olarak bu protokolün benimsenmesine yol açmıştır. Ne yazık ki, bu hastalarda daima nüks ve tedavi seçenekleri bu noktada kısıtlı olacaktır. Tekrarlayan glioblastoma tedavisi için standart bir yaklaşım yoktur; Ancak, FDA tedavi yöntemleri, yani Bevacizumab ve yeni TTF sistemi onaylı iki vardır. Bevasizumab, VEGF / reseptör etkileşimi blokajına VEGF sonuçlarına karşı yönlendirilen tek klonlu bir antikordur. Bu, tümör damar sisteminin bir parçası olan damar büyümesi inhibisyonu ile sonuçlanır. Tipi sistemi olup, hücre bölünmesi ve apoptozun ^1,6,7,20 inhibisyon ile sonuçlanır olan sürekli dalgalı elektrik alanların teslim yoluyla, tamamen farklı bir mekanizma ile çalışır. Tüm mevcut tedavi yöntemlerine rağmen, tekrarlayan glioblastoma için prognoz d kalırismal ^4.

Burada her iki TTFields verilmesini hem de aynı anda bevasizumab infuzyon tekrarlayan glioblastoma tedavisi için yeni bir yaklaşım tarif eder. Umut kombinasyon yaklaşım monoterapi üstün ispat edeceğini ama bu bir büyük ölçekli klinik çalışmada teyit edilmesi gerekmektedir.

TTF Sistemi Elektromanyetik Temeli

(Fields tedavisi veya TTF tedavi Tedavisi Tümör) GBM için elektrik alan bazlı tedavi antimitotik etkilerini anlamak için, bir elektromanyetik teori ile ilgili birkaç kavram gözden geçirmeliyiz. Bu teori 1800'lerde Michael Faraday tarafından formüle ve bir kaynak yükü bir elektromanyetik alan ¹⁸ çevrili olduğunu bildiren edildi. Bu, bu alan içinde yerleştirilir bir test şarj üzerine bir kuvvet uygulayabilir. Elektrik alanı düzgün veya düzgün olmayan olabilir. Düzgün bir elektrik alanında, alan şiddeti kalırboyunca s üniforma. Bu kuvvet paralel çizgiler ile temsil edilebilir. Bir tek biçimli olmayan elektrik alanı, alan yoğunluğu eşit olmayan ve bu alanda bir ucundan diğerine değişir. Sırayla Bu yakınsak ya da kuvvet yakınsak hatları daha yüksek alan yoğunluğu ve tersi alanını temsil eden kuvvet, çizgileri uzaklaşan tarafından temsil edilebilir. Bir test ücret bu alan içinde yüksek alan şiddetinin alanına doğru hareket edecek. Diğer yandan, bir elektrik alanı, sabit ya da zamana göre değişen (alternatif) ya olabilir. Aynı ücret salınım olurken sürekli bir elektrik alandaki kaynak şarj süresi ¹⁹ bir fonksiyonu olarak zaman içinde değişen bir alanda / pozitif ve negatif arasındaki alternatif aynı kalacaktır.

Bir elektrik alanı, bir test yükün hareket yönü çeşitli parametrelere bağlıdır. İlk olarak, bir test patlatma maddesi, bir elektriksel yük ya da çift kutuplu olabilir. Bir elektrik yükü bir dipol i ise pozitif ya da negatif olduğunuDiğer bir ucunda pozitif ve negatif s. Bir dipol döndürmek olurken, bir elektrik yükü zıt yüke doğru hareket edecek. TTF Sistemi alternatif elektrik alanı sunar ve bu nedenle ücretleri ve dipolleri hem zıt ücret ve daha yüksek alan şiddeti yönünde hareket veya döndürün. Telofaz olarak yavru hücrelerin oluşumu sırasında, tek biçimli olmayan elektrik alanı hücrelerinin sonuçları morfolojisi ve bir saha gradyan dielektroforez ¹⁹ neden olur. Dielektroforez, düzgün olmayan bir alanda maksimum alan gücü konuma doğru yüksüz parçacıkların göç olarak tanımlanır.

Tümör Anti-mitoz Etkilerinin Mekanizması Tedavisi-Alanları

Kanser tedavisi için TTFields (alanları muamele tümör) kullanma fikri başlangıçta Profesör Yoram Palti ²⁰ kavramsallaştırılan edildi. Palti kanser hücrelerinin mitoz appl tarafından kesintiye olacağını teorizeying düzgün elektrik alanları ayarlanmış. Bu elektrik alanları tübülin alt-birimleri polimerizasyonunu bozulduğu ve bu yüzden, hücre bölünmesi ²⁰ için gerekli olan mitotik iğ oluşumunu önlediğini gösterilmiştir burada hipotez daha sonra çeşitli kanser hücre kültürlerinde test edilmiştir. Örneğin, bir in-vitro yüksek dereceli glioma modelinde, gösterilen uygun TTField frekans dokuların aşırı uyarılması ya da ısıtma olmadan maksimum hücre ölümü, 200 KHz ila ²⁰ olduğu tespit edildi uygulamak. Düşük frekanslı (<1 kHz) elektrik alanların uygulanması membran depolarizasyonuna yoluyla biyolojik doku canlandırılmasına neden olduğu bilinmektedir. Membranlar hiper ve kutuplaşmanın döngüleri entegre ve net etkisi sıfıra yakın hale beri de 1 kHz üzerinde frekans arttıkça, uyarıcı etkisi büyük ölçüde azalır. Anlamlı olarak daha yüksek frekanslarda (MHz aralığında) de, elektrik alanları nedeniyle dielektrik kayıpları doku ısınmasına neden. TOnun kavramı, diatermi ve radyofrekans tümör ablasyonu gibi uygulamalarda klinik pratikte uygulanmıştır. Optimal etki, aynı zamanda 1-3 V / cm öfke alanları doku ısıtma neden olmadan daha etkili olduğunun alan şiddetine bağlı idi. Buna ek olarak, alanların uygulanan bu yana ara frekansa (glioma hücreleri için 200 KHz) biyolojik membran uyarımı ile sonuçlanmayan vardı. Düşük yoğunluklu (1-3 V / cm), ara frekans (200 kHz), tümör mitoz hücrelerine alanları tedavi edilmesine yönelik bir uygulama, bu nedenle, bu durumda, daha yüksek bir alan şiddetinin yönünde çok yüklü tübülin alt-birimlerin hizada sonuçlandı hücrelere karşı karık bölünme uygulanmıştır. Bu, plazma membran bleblerini oluşumu ve sonuçta apoptotik hücre ölümü ²⁰ (Yazının video kısmı bakınız) mitoz bozulması sonuçlandı. Kirson ve arkadaşları da saha al kabaca uygulandığında maksimum etkileri gözlenmiştir olduğunu gösterdimitoz hücreleri ile aynı yönde Ong. Bu şekilde en azından 24 saat için bir sürekli olarak uygulanan alanlar hücre çoğalması ve mitoz ²⁰ geçiren hücre yıkım tutulması ile sonuçlandığı gösterilmiştir. Bu klinik öncesi veriler kullanılarak, TTF sistem dizilerinin uygulanmasından mevcut yöntem, iki ardışık alan tarifi hücre ölümü hızını optimize etmek üzere tümöre uygulanan şekildedir. Bu nedenle, diziler düzeni arzu edilen biyolojik aktivite veren maksimum elde etmek, tümörün MRI verileri kullanılarak planlanmaktadır.

RGBM tedavisi için Elektrik Alanlar ile birleştiren için Bevacizumab ve Gerekçe Eylem Mekanizması

Bevasizumab, VEGF molekülü hedef olarak ve VEGF-reseptörü ile etkileşimini engelleyen bir insan monoklonal antikordur. İki faz II, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan st dayalı tekrarlayan glioblastoma tedavisi için 2009 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayı aldıudies. BEYİN çalışmada, nesnel karşılık oranı 5.6 aylık ortalama yanıt süresi,% 28 (24/85) olmuştur. Tek ajan Bevacizumab ile PFS-6 oranı% 42.6 (% 95 CI,% 29,6 -55,5%), ve medyan OS 9.2 ay (% 95 CI, 8,2-10,7 ay) ⁸ oldu. (% 95 CI,% 10,9 -31,3% 11/56) ikinci çalışma (NCI 06-C-0064E) objektif yanıt oranı% 19.6 idi. Medyan PFS (% 95 CI, 12-26 hafta), PFS-6 oranı% 29 idi (% 95 CI,% 18 -48%) 16 hafta idi, ve medyan OS (% 95 CI, 21 31 hafta oldu -54 hafta) ^21. Özetle, iki çalışma tarihi kontroller ile karşılaştırıldığında, bevacizumab kullanımı daha yüksek progresyonsuz sağkalım oranları ve hastalık yanıt oranları ile ilişkili olduğunu bulduk. Öte yandan, yeni teşhis GBM hastalar için ayarlıyoruz tedavi olarak kullanıldığında Bevacizumab medyan genel sağkalım uzattığını gösteren hiçbir güçlü kanıt yoktur. Bevacizumab birkaç c ile birlikte yargılandığınıGeçmişte hemotherapeutic ajanlar. Tekrarlayan GBM hasta retrospektif yorum bir bevacizumab içeren rejim ile tedavi ve sonradan ilerlemesi tümör ilerlemesi ²⁷ aşağıdaki Bevacizumab devamı ile hiçbir yararı olmadığı sonucuna sonra rejimi içeren farklı bir Bevacizumab ile tedavi. Ayrıca, bevacizumab tedavi sonrası görülen artırılması hastalığın azalmasına dayalı olumlu radyografik yanıta rağmen, yeni bir çalışma arttırıcı olmayan hastalığın ilerlemesini bevacizumab tedavi sonrası sık görülür ve kötü sonuçlar ile ilişkili olabileceği sonucuna vardı. ²⁸

Pek çok klinik öncesi ve erken klinik veriler tümör kombine kemoterapi, tek başına ^22,23,24 göre belki de daha etkili (ve potansiyel olarak sinerjistik), kemoterapötik ajanlar ile tedavi alanları göstermektedir. Örneğin, bir çalışma, tek başına veya çeşitli kemoterapi (paklitaksel, doxor ile kombinasyon halinde TTFields etkisini değerlendirdilerdoksorubisin insan göğüs karsinom (MDA-MB-231) ve insan glioma (U-118) hücre çizgileri ^24, siklofosfamid ve dakarbazin). Aynı çalışma, bu bir hayvan tümör modelinde ve tekrarlayan bir pilot klinik çalışmada kemoterapötik ajanların ve yeni tanı GBM hastalarında birlikte TTFields etkilerini araştırdık. Çalışma kemoterapik tedavisi için duyarlılık TTFields ilavesiyle büyüklük 1-3 düzeyinde artmıştır olduğu sonucuna vardı. Yeni tanı ve tekrarlayan GBM hastaları kapsayan bir pilot klinik çalışmada, kombinasyon yaklaşım tarihsel kontrollerle ²⁶ ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde geliştirilmiş PFS ve OS (155 hafta progresyonsuz sağkalım ve 39+ aylık genel sağkalım) sonuçlandı.

Diğer taraftan, RGBM (EF-11) tedavisinde hekimlerin seçimi kemoterapiye tipi Tedavi karşılaştıran büyük bir faz III çalışması için benzer sağkalım WHI sonuçlarda, her iki tedavi yaklaşımları sahip olduklarını göstermiştirle TTF Terapi kemoterapi ¹⁰ ile karşılaştırıldığında daha iyi bir yan etki profili verdi. Bevacizumab ve TTF Terapi hem aktivite göstermiştir ve halen FDA RGBM için monoterapi olarak da olsa kabul olduğu göz önüne alındığında, biz iki tedavi yöntemlerinin kombinasyonu, tek başına herhangi bir madde kullanımı üzerinde bir avantaj göze olabileceğini varsaydık. Kemoterapi ile kombinasyon Bevacizumab hasta genel sağkalım açısından küçük bir avantaj sunabilir neden bir hipotez kan beyin bariyerinin uzlaşma kemoterapinin bağımlılığıdır. Bevacizumab, kan beyin bariyerini düzeltir zaman, aynı zamanda etkin bir şekilde tümör ulaşmak için kemoterapi yeteneğini etkiler. TTF Terapi fiziksel bir yöntemi olarak bu etkinlik için kan beyin bariyeri bağımlı olmamak varsayılmaktadır. Bu yeni tedavi yaklaşımı kullanan sınırlamalar vardır. Bir yandan, hasta seçimi özellikle de her bir tedavi yöntemi için kontrendikasyonlar verilen zor olabilir. Bu belirsizdirkombinasyon yaklaşım için kontrendikasyon olup olmadığı benzer monoterapi olarak ya da kombinasyon yaklaşımı ile ek önlemler varsa bireysel tedavi yöntemlerinden olanlardır. Bu yeni yaklaşım ile sınırlı deneyim, hasta tedaviyi iyi tolere. Öte yandan, bu yaklaşım, şu anda mevcut tedavi protokolleri üzerindeki her bir ek avantajı da (genel sağkalım veya ilerleme olmadan hayatta kalma) temin edip büyük ölçekli bir klinik çalışmada görülecektir. Onun prognoz mevcut tedavi yöntemleri uygulandığı halde kötüdür Şu anda, RGBM için etkili tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi için büyük bir karşılanmamış ihtiyaç vardır. Bu talihsiz hasta popülasyonu için bu karşılanmamış ihtiyacı karşılamak eğer bu yaklaşım belirlemek için büyük ölçekli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir gerekecektir.