재발 성 아교 모세포종의 치료를 위해 베바 시주 맙과 조합하여 필드 요법 치료 종양

이 신규 TTF 시스템은 재발 성 아교 모세포종 ^(1)의 치료를 위해 뇌에 직접 전계를 교번 중간 주파수, 낮은 강도를 제공하는 FDA 승인 된 장치이다. 그것은 수술, 방사선 및 화학 요법 이외에 암을 치료하기위한 제 4 치료 방법으로 간주된다. 전임상 실험 동안,이 필드 또는 TTFields 치료 종양 암 세포의 노출은 세포 분열의 중단 이어진 도시이어서 ²⁰ 사멸 하였다.

교 아세포종은 신경 교종의 가장 일반적인 유형과 또한 가장 공격적인. 새로 진단 설정에서 표준 치료 방법 6 개월 ^(13)에 대한 보조 테모 졸로 미드 다음 동시 방사선 및 테모 졸로 마이드로 구성되어 있습니다. 최근에 완성 된 단계 III 임상 시험 동시와 보조 류마티스 관절염 치료를받은 환자에 대한 전체 생존 기간 중간 값의 중요한 연장을 보였다방사선 단독 반대로 테모 졸로 마이드와 diation. 이 시험은 새로 진단 아교 모세포종 ^(13)의 관리를위한 관리의 새로운 표준이 프로토콜의 채택되었다. 불행하게도, 그 환자는 변함없이 재발 및 치료 옵션은 그 시점에서 제한된다. 재발 성 아교 모세포종의 치료를위한 표준 방법은 없다; 그러나 FDA는 치료 방법, 즉 베바 시주 맙과 소설 TTF 시스템을 승인 두 가지가있다. 베바 시주 맙, VEGF 단백질 / 수용체 상호 작용의 차단에 VEGF 단백질에 대해 지시 결과 모노클로 날 항체. 이는 종양 혈관의 일부인 혈관 증식의 억제 초래한다. TTF 시스템은 세포 분열과 세포 사멸의 억제 ^1,6,7,20 초래 연속 교호 전계 전달 통해, 완전히 다른 메커니즘을 통해 작동한다. 가능한 모든 치료 방법에도 불구하고, 재발 성 교 모세포종에 대한 예후는 D 남아ismal ^4.

여기서 우리는 두 TTFields의 전달뿐만 아니라 동시 베바 시주 주입을 이용하여 재발 성 아교 모세포종의 치료를위한 신규 한 접근법을 설명한다. 희망은 조합 방식은 단일 요법으로 우수한 증명할 것입니다하지만이 대규모 임상 시험에서 확인 된 일이다.

TTF 시스템에 대한 전자파 기준

(필드 치료 또는 TTF 요법 치료 종양) GBM 용 전계 기반 치료 항 유사 분열 효과를 이해하기 위해서는, 하나의 전자기 이론에 관한 몇 가지 개념을 검토해야한다. 이 이론은 1800 년 마이클 패러데이에 의해 제형 소스 전하 전자계 ^(18)에 의해 둘러싸여 있다고 하였다. 이는 해당 필드 내에 배치되는 테스트 비용에 힘을 발휘할 수있다. 전기장은 균일 또는 불균일 일 수있다. 균일 한 전기장에서, 전계 강도가 유지전역의 유니폼. 이 힘의 평행선으로 표현 될 수있다. 불균일 전기장에서, 전계 강도가 불균일 및 필드의 한쪽 끝에서 다른 변한다. 차례로 이것은 집광 또는 힘의 수렴 선이 높은 전계 강도와 그 반대의 영역을 나타내는 힘의 라인을 발산 표현 될 수있다. 시험 충전은, 필드 내의 높은 전계 강도의 영역을 향해 이동한다. 한편, 전계가 일정하거나 시간에 따라 변화하는 (교류) 중 하나 일 수있다. 동일한 전하 발진 반면 일정한 전계 소스 전하 시간 ^19의 함수로서 시간에 따라 변하는 필드 / 양극 및 음극 사이에 교대 동일하게 유지된다.

전기장 시험 전하의 이동 방향은 여러 가지 변수에 따라 달라진다. 먼저, 테스트 전하는 전하 또는 다이폴 일 수있다. 전기 요금은 쌍극자 나는 동안 (+) 또는 (-)입니다다른 하나 말에 긍정과 부정이야. 쌍극자 회전 반면 전기 요금은 반대 전하쪽으로 이동합니다. TTF 시스템으로 교번 전계를 제공하고, 따라서 비용 및 쌍극자 모두 반대 전하 높은 전계 강도의 방향으로 이동하거나 회전한다. telophase의 딸 세포의 형성시에, 불균일 한 전계에서 세포 결과 형태학 및 필드 구배 유전 ¹⁹ 선도. 유전 영동은 불균일 필드의 최대 전계 강도의 위치를​​ 향해 대전 된 입자의 이동으로 정의된다.

종양의 항 유사 분열 효과의 메커니즘은 치료-필드를

암의 치료에 TTFields 께 (필드 종양 치료)를 사용하는 아이디어는 원래 교수 요람 디요 ²⁰ 개념화되었다. 디요 암 세포의 유사 분열 활성 APPL 의해 중단 될 것이라는 이론잉 제대로 전계를 조정. 이 전기장은 튜 불린 단위체의 중합을 방해하기 때문에, 세포 분열 ^(20)에 필요한 유사 분열 스핀들의 형성을 억제하는 것이 입증되었다 여기서 가설 이후에 여러 가지 암 세포 배양 물에서 시험 하였다. 예를 들어, 시험 관내 고급 교종 모델에서, 도시 최적 TTField 주파수 과도한 조직 자극 또는 가열없이 최대 셀 킬 200 KHz에서 ^20로 측정되었다 발휘한다. 낮은 주파수 (<1 kHz에서) 전기 분야의 응용 프로그램이 막 탈분극을 통해 생체 조직 자극 발생하는 것으로 알려져있다. 세포막 과분극 및 탈분극 사이클이 통합되어 순 효과가 전무에 가까워지기 때문에도 1 kHz의 상기 주파수가 증가함에 따라, 자극 효과가 크게 감소한다. 훨씬 더 높은 주파수 (메가 헤르츠 범위)에서 전기장으로 인해 유전 손실 조직 가열을 초래한다. 티그의 개념은 투열 요법과 고주파 종양 절제와 같은 응용 프로그램에서 임상에 적용되고있다. 최적 효과도 1-3 V / cm에서의 분노 필드 조직 가열을 일으키지 않고 가장 효과적이었다 전계 강도에 의존했다. 또한, 적용 분야는 이후 중간 주파수 (신경 교종 세포의 경우 200 KHZ)들은 생체막의 자극을 초래하지 않았다의이었다. 낮은 강도 (1-3 V / cm), 중간 주파수 (200 kHz에서) 종양이 유사 분열을 겪고 세포 필드의 치료 응용 따라서이 경우에는, 높은 전계 강도의 방향으로 고도로 하전 튜 불린 서브 유닛의 정렬 결과 세포 향해 고랑 절단. 이것은 세포막 수포 형성하고 궁극적으로 세포 자멸사 세포 사멸 ²⁰ (원고의 비디오 부분 참조) 유사 분열의 중단 결과. Kirson와 그의 동료들은 또한 필드가 알 대략인가시 최대 효과가 관찰 된 것을 보여 주었다유사 분열을 겪고 셀과 동일한 방향 옹. 그 방식으로 적어도 24 시간 동안 연속적으로인가 된 필드는 세포 증식 및 세포 분열 ^{(20)을받은} 세포의 파괴 체포 될 것으로 나타났다. 이러한 전임상 데이터를 사용하여, TTF 시스템 어레이를인가 현재 방법은 두 개의 연속 필드 방향 세포 치사율을 최적화하기 위해 종양에 적용되도록한다. 이와 같이, 어레이 레이아웃은 생물학적 활성을 목적을 달성하기 위해 최대 종양 MRI 데이터를 사용하여 계획된다.

RGBM 치료를위한 전기 분야와 결합에 대한 베바 시주 맙과 근거의 작용 메커니즘

베바 시주 맙은 VEGF 분자를 표적으로 VEGF 수용체와의 상호 작용을 방지하는 인간화 단일 클론 항체이다. 그것은 2 단계 II, 개방 표지, 비 비교 성을 기반으로 재발 성 교 모세포종의 치료를 위해 2009 년 미국 식품의 약국 (FDA)의 승인을받은udies. BRAIN 연구에서 객관적인 반응율은 5.6 개월의 중앙값 반응 지속 시간, 28 % (85분의 24)이었다. 단일 에이전트 베바 시주 맙과 PFS-6 비율은 42.6 % (95 % CI, 29.6 % -55.5 %)이었고, 평균 OS는 9.2 개월 (95 % CI, 8.2-10.7 개월) ^8이었다. (; 95 % CI, 10.9 % -31.3 % 56분의 11) 두 번째 연구 (NCI 06-C-0064E)는 객관적 반응률은 19.6 %였다. 중앙값 PFS는 (95 % CI, 12-26주), PFS-6 율은 29 %이었다 (95 % CI, 18 % -48 %) 16주이었고, 중앙값 OS는 (95 % CI 21 31주이었다 -54 주) ^(21). 요약하면, 두 연구가 과거 대조군과 비교했을 때, 시주의 사용이 높은 무 진행 생존율 및 질병 반응률과 관련된 것을 발견 하였다. 한편, 새로 진단 GBM 환자 선행 치료제로 사용될 때 베바 메디안 전반적인 생존을 연장 할 수 있음을 나타 내기 위해 더 강력한 증거는 없다. 베바 시주 맙은 여러 C와 조합 시도되었던과거에 hemotherapeutic 에이전트. 재발 GBM 환자 향적 베바 함유 요법으로 처리하고,이어서 진행은 종양 진행 ⁽²⁷⁾ 다음의 bevacizumab 연속 아무런 효과가 없다는 결론 후 요법을 포함한 다른 베바으로 처리 하였다. 또한, 베바 처리 후 본 증강 질환의 감소에 기초하여 양호한 방사선 응답에도 불구하고, 최근의 연구는 강화 비 질병 진행하는 베바 처리 후의 공통 악화 결과와 연관 될 수 있다는 결론을 내렸다. ²⁸

몇 가지 전임상 및 초기 임상 데이터는 종양의 조합 화학 요법 단독 ^{22,23,24보다} 어쩌면 더 효과적 (잠재적 시너지) 화학 요법 제와 필드를 치료 것을 나타냅니다. 예를 들면, 연구는 단독으로 또는 각종 화학 요법 (파클리탁셀, doxor과 조합 TTFields의 효과를 평가ubicin 인간의 유방암 (MDA-MB-231)과 인간의 신경 교종 (U-118) 세포 라인 ^(24)에, 시클로 포스 파 미드와 다카 바진). 같은 연구는 이러한 동물 암 모델에서 재발의 파일럿 임상 시험에서 화학 요법 제 및 새로 진단 GBM 환자와 조합 TTFields의 효과를 조사했다. 연구는 화학 요법 치료에 대한 감도가 TTFields의 첨가에 의해 1-3 크기의 순서에 의해 증가되었다고 결론 지었다. 새로 진단 및 재발 성 GBM 환자를 포함하는 파일럿 임상 시험에서, 조합 방식은 역사적 컨트롤 ^(26)에 비해 크게 개선 PFS 및 OS (155주의 무 진행 생존과 39+ 개월의 전체 생존 기간)의 결과.

한편, RGBM (EF-11)의 치료에 의사의 선택 화학 요법에 TTF 요법을 비교하는 큰 상 임상 시험은 유사한 생존 WHI 성과에 모두 치료 방법은 결과를 보여 주었다제작 TTF 치료 화학 요법 ^(10)에 비해 더 부작용 프로파일을 수득 하였다. 베바 시주 맙 및 TTF 치료 모두 활성을 보여 주었다 현재 FDA RGBM위한 단독 요법 불구 승인을 감안할 때, 우리는 두 가지 치료 방법의 조합 약제를 단독으로의 사용에 비해 이점을 감당할 수 있다는 가설을 세웠다. 화학 요법과 병용 베바 환자 생존율의 관점에서 약간의 장점을 제공 할 수있는 이유 중 하나의 가설은 혈액 뇌 장벽의 손상에 대한 화학 요법의 의존도이다. 시주가 혈액 뇌 장벽을 보정 할 때 효과적으로 종양 도달하는 화학 요법의 능력에 영향을 미친다. TTF 요법 물리적 양상으로 효능 혈액 뇌 장벽에 의존하지 않는 가설. 이 새로운 치료 접근법을 사용에 제한이 있습니다. 한편, 환자 선택, 특히 각각의 치료 방법에 대한 금기 주어진 어려울 수있다. 그것은 불분명하다조합 방식에 대한 금기 여부 마찬가지로 단독으로 사용하거나 조합 방식으로 추가적인주의가 있는지 개별 치료 방법의 것들이다. 이 새로운 접근 방식과 우리의 제한된 경험에서, 환자는 잘 치료를 허용. 한편,이 방법은 현재 사용 가능한 치료 프로토콜을 통한 추가적인 이점 (전체 생존 또는 진행 생존율)를 제공할지 여부를 대규모 임상 시험에서 미지수. 예후 가능한 모든 치료 방법에도 불구 실력 남아 현재 RGBM 대한 효과적인 치료 방법을 개발하기위한 많은 아직은 충족되지 않은 필요성이 존재한다. 그것은이 불행한 환자 집단이 충족되지 않은 요구를 충족 할 수있는 경우이 방법은 결정하기 위해 대규모 임상 시험에서 평가 될 필요가있다.