Tumore Trattamento Terapia del campo in combinazione con bevacizumab per il trattamento del glioblastoma ricorrente
概要
Una nuova metodologia che è impiegato per il trattamento del glioblastoma ricorrenti è descritto. Questo approccio terapeutico utilizza l'applicazione di alternare tumore elettrica trattamento campi (TTFields), noto come terapia TTF in combinazione con bevacizumab, un agente mirato che è attualmente approvato dalla FDA come monoterapia.
Abstract
Un nuovo dispositivo che utilizza la terapia TTF è stato recentemente sviluppato ed è attualmente in uso per il trattamento del glioblastoma recidivante (RGBM). E 'stato approvato dalla FDA nel mese di aprile 2011 per il trattamento di pazienti 22 anni o più vecchi con RGBM. Il dispositivo eroga i campi elettrici alternati ed è programmato per garantire massimo del tumore uccisione delle cellule 1.
Glioblastoma è il tipo più comune di glioma e ha un'incidenza stimata di circa 10.000 nuovi casi ogni anno nel solo 2 negli Stati Uniti. Questo tumore è particolarmente resistente al trattamento ed è uniformemente fatale soprattutto nella regolazione 3-5 ricorrente. Prima dell'approvazione del Sistema TTF, l'unico approvato dalla FDA per il trattamento RGBM è stato Bevacizumab 6. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la proteina fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) che guida l'angiogenesi tumorale 7. Bloccando la via VEGF, bevacizumab possono tradursi in una risposta radiografica significativa (pseudoresponse), di migliorare la sopravvivenza libera da progressione e ridurre i requisiti di corticosteroidi nei pazienti RGBM 8,9. Bevacizumab però non è riuscito a prolungare la sopravvivenza complessiva in un recente studio di fase III, 26. Un fondamentale studio di fase III (EF-11) ha dimostrato la sopravvivenza globale paragonabile tra scelta chemioterapia medici e terapia TTF, ma migliore qualità della vita sono stati osservati nel braccio TTF 10.
Non ci sono attualmente un bisogno insoddisfatto di sviluppare nuovi approcci volti a prolungare la sopravvivenza globale e / o migliorare la qualità della vita in questa popolazione di pazienti sfortunato. Un approccio interessante potrebbe essere quella di combinare le due modalità di trattamento attualmente approvati ovvero bevacizumab e TTF terapia. Questi due trattamenti sono attualmente approvati come monoterapia 11,12, ma la loro combinazione non è mai stata valutata in uno studio clinico. Abbiamo sviluppato un approccio per la combinazione di questi duemodalità di trattamento e trattati 2 pazienti RGBM. Qui si descrive una metodologia dettagliata che illustra questo protocollo di trattamento romanzo e presentare i dati rappresentativi da uno dei pazienti trattati.
Introduction
Questo nuovo sistema TTF è un dispositivo approvato dalla FDA che trasporta frequenza intermedia, a bassa intensità di campo elettrico alternato direttamente al cervello per il trattamento del glioblastoma ricorrenti 1. E 'considerato una quarta modalità di trattamento per il trattamento del cancro in aggiunta alla chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Durante la sperimentazione pre-clinica, è stato dimostrato che l'esposizione delle cellule tumorali al trattamento del tumore campi o TTFields provocato distruzione di divisione cellulare e successivamente apoptosi 20.
Glioblastomi sono il tipo più comune di glioma e anche il più aggressivo. Nell'impostazione di nuova diagnosi, un approccio di trattamento standard consiste di radiazione concomitante e temozolomide seguita da temozolomide adiuvante per 6 mesi 13. Una fase III trial clinico recentemente completato ha mostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale mediana nei pazienti trattati con ra concomitante e adiuvantediazione con temozolomide in contrasto con sola radioterapia. Questo studio ha portato all'adozione di questo protocollo come un nuovo standard di cura per la gestione del glioblastoma di nuova diagnosi 13. Purtroppo, i pazienti invariabilmente ricaduta e le opzioni di trattamento diventano limitate a quel punto. Non esiste un metodo standard per il trattamento del glioblastoma ricorrente; Tuttavia, ci sono due FDA ha approvato modalità di trattamento, vale a dire bevacizumab e il nuovo sistema TTF. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro i risultati proteina VEGF nel blocco dell'interazione proteina VEGF / recettore. Ciò provoca l'inibizione della proliferazione vascolare che fa parte del sistema vascolare del tumore. Il sistema di TTF opera attraverso un meccanismo completamente diverso, cioè attraverso la consegna di campi elettrici alternati continui che si traduce in inibizione della divisione cellulare e l'apoptosi 1,6,7,20. Nonostante tutte le modalità terapeutiche disponibili, la prognosi per il glioblastoma ricorrente rimane dismal 4.
Qui si descrive un nuovo approccio per il trattamento del glioblastoma recidivante usando l'erogazione di entrambi TTFields nonché l'infusione Bevacizumab simultanea. La speranza è che l'approccio combinazione si sarebbe rivelato superiore alla monoterapia, ma questo rimane da verificare in uno studio clinico su larga scala.
La base elettromagnetico per il Sistema TTF
Al fine di comprendere gli effetti antimitotici di trattamento a base di campo elettrico per GBM (Tumor Trattamento Terapia campi o terapia TTF), si deve rivedere alcuni concetti legati alla teoria elettromagnetica. Questa teoria è stata formulata da Michael Faraday nel 1800 e stabilisce che una carica sorgente è circondato da un campo elettromagnetico 18. Questo può esercitare una forza su una carica di prova che viene inserito all'interno di quel campo. Il campo elettrico può essere uniforme o non uniforme. In un campo elettrico uniforme, rimane l'intensità del campos uniforme in tutto. Questo può essere rappresentato da linee parallele di forza. In un campo elettrico non uniforme, l'intensità del campo non è uniforme e varia da una estremità del campo all'altro. Questo a sua volta può essere rappresentata da convergenti o divergenti linee di forza, in cui le linee di forza convergenti rappresentano la zona di maggiore intensità di campo e viceversa. Una carica di prova si muove verso la zona di maggiore intensità di campo all'interno di quel campo. D'altra parte, un campo elettrico può essere sia costante o variabile nel tempo (alternato). La carica di origine in un campo elettrico costante rimane la stessa, mentre la stessa carica oscillerà / alternano tra positivo e negativo in un campo variabile nel tempo in funzione del tempo 19.
La direzione di movimento di un test di carica in un campo elettrico dipende da diversi parametri. In primo luogo, un test di carica può essere una carica elettrica o di un dipolo. Una carica elettrica è positivo o negativo, mentre a i dipolos positivo su un'estremità e negativo sull'altro. Una carica elettrica si muoverà verso la carica opposta mentre un dipolo ruoterà. Il sistema TTF fornisce un campo elettrico alternato, e quindi entrambi oneri e dipoli spostare o ruotare nella direzione della carica opposta e maggiore intensità di campo. Durante la formazione delle cellule figlie nella telofase, la morfologia delle cellule risultati in un campo elettrico non uniforme e un gradiente di campo che porta a dielettroforesi 19. Dielettroforesi è definita come la migrazione di particelle caricate verso la posizione di massima intensità di campo in un campo non uniforme.
Il meccanismo degli effetti anti-mitotiche di tumore Trattamento-Fields
L'idea di utilizzare TTFields (tumore trattamento campi) per il trattamento del cancro è stato originariamente concepito dal professor Yoram Palti 20. Palti teorizzato che l'attività mitotica delle cellule tumorali potrebbe essere interrotta da applying correttamente sintonizzato campi elettrici. L'ipotesi è stata successivamente testato in varie colture cellulari tumorali in cui è stato dimostrato che i campi elettrici interrotto la polimerizzazione di subunità di tubulina e quindi impedito la formazione di fusi mitotici necessarie per la divisione cellulare 20. Ad esempio, in un modello di glioma di alto grado in vitro, la frequenza ottimale TTField dimostrato di esercitare l'uccisione delle cellule massima senza eccessiva stimolazione dei tessuti o riscaldamento è risultata di 200 KHz 20. L'applicazione di bassa frequenza (<1 kHz) campi elettrici è noto per provocare la stimolazione tessuto biologico attraverso depolarizzazione della membrana. All'aumentare della frequenza ben al di sopra di 1 kHz, l'effetto stimolante diminuisce notevolmente in quanto i cicli di iperpolarizzazione delle membrane e di depolarizzazione sono integrati e l'effetto netto si avvicina a zero. A frequenze significativamente più elevati (range MHz), i campi elettrici provocano il riscaldamento dei tessuti per perdite dielettriche. Til suo concetto è stato applicato nella pratica clinica in applicazioni come la diatermia e radiofrequenza tumore ablazione. L'effetto ottimale è anche dipendente dalla intensità del campo in cui i campi di rabbia di 1-3 V / cm erano più efficace senza causare riscaldamento dei tessuti. Inoltre, poiché i campi applicati erano di frequenza intermedia (200 Khz nel caso di cellule di glioma) non hanno comportato la stimolazione membrana biologica. L'applicazione di bassa intensità (1-3 V / cm), frequenza intermedia (200 kHz) trattamento del tumore campi alle cellule in mitosi pertanto comportato l'allineamento delle subunità di tubulina altamente carichi nella direzione di maggiore intensità di campo, in questo caso verso le cellule fenditura solco. Ciò ha comportato interruzione della mitosi, la formazione di vesciche membrana plasmatica e la morte cellulare apoptotica definitiva (vedi parte video di manoscritto) 20. Kirson e colleghi hanno anche mostrato che gli effetti massimi sono stati osservati quando il campo è stato applicato o meno along nella stessa direzione come le cellule in mitosi. Campi applicate nello stesso modo e su base continua per almeno 24 ore hanno mostrato di provocare l'arresto della proliferazione cellulare e la distruzione delle cellule in mitosi 20. Utilizzando questi dati preclinici, l'attuale metodo di applicazione delle matrici TTF sistema è tale che due direzioni del campo sequenziali sono applicati al tumore per ottimizzare la velocità di uccisione delle cellule. Come tale, il layout array è prevista utilizzando i dati tumorale MRI per ottenere la massima desiderata attività biologica.
Meccanismo d'azione di bevacizumab e le motivazioni per la combinazione con i campi elettrici per il trattamento di RGBM
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio la molecola VEGF e ne impedisce l'interazione con il recettore VEGF. Ha ricevuto US Food and Drug Administration (FDA) nel 2009 per il trattamento del glioblastoma ricorrente sulla base di due di fase II, in aperto, non comparativo studies. Nello studio BRAIN, il tasso di risposta obiettiva è stata del 28% (24/85), con una durata mediana della risposta di 5,6 mesi. Il tasso di PFS-6 con agente singolo bevacizumab è stata del 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%), e il sistema operativo mediana è stata di 9,2 mesi (95% CI, 8,2-10,7 mesi) 8. Il secondo studio (NCI 06-C-0064E) il tasso di risposta obiettiva è stata del 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). La PFS mediana è stata di 16 settimane (95% CI, 12-26 settimane), il tasso di PFS-6 è stata del 29% (95% CI, 18% -48%), e il sistema operativo mediana è stata di 31 settimane (95% CI, 21 -54 settimane) 21. In sintesi, i due studi hanno trovato che rispetto ai controlli storici, l'uso di bevacizumab è risultato associato a più alti tassi di sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta malattia. D'altra parte, non c'è una forte evidenza per indicare che bevacizumab può prolungare la sopravvivenza globale mediana quando viene utilizzato come trattamento iniziale per i pazienti con GBM di nuova diagnosi. Bevacizumab è stato provato in combinazione con diversi cagenti hemotherapeutic in passato. Una revisione retrospettiva di pazienti con GBM ricorrente trattati con un regime contenente bevacizumab e successivamente trattato con un regime contenente bevacizumab diverso dopo la progressione ha concluso che non vi è alcun beneficio con la continuazione del bevacizumab seguente progressione del tumore 27. Inoltre, nonostante la risposta radiografica favorevole basato sulla riduzione della malattia migliorando visto dopo il trattamento con bevacizumab, un recente studio ha concluso che non migliorano la progressione della malattia è comune dopo il trattamento con bevacizumab e può essere associata a esiti peggiori. 28
Numerosi dati clinici e preclinici iniziali indicano che la combinazione di trattamento tumorale campi con agenti chemioterapici forse più efficaci (e potenzialmente sinergici) che solo 22,23,24 chemioterapia. Per esempio, uno studio ha valutato gli effetti di TTFields solo o in combinazione con varie chemioterapie (paclitaxel, doxorubicin, ciclofosfamide e dacarbazina) sul carcinoma mammario umano (MDA-MB-231) e glioma umano (U-118) linee cellulari 24. Lo stesso studio ha esaminato gli effetti della TTFields in associazione con questi agenti chemioterapici in un modello di tumore animale e in uno studio clinico pilota ricorrenti e pazienti con GBM di nuova diagnosi. Lo studio ha concluso che la sensibilità al trattamento chemioterapico è stato aumentato di 1-3 ordini di grandezza con l'aggiunta di TTFields. In uno studio clinico pilota che coinvolge i pazienti con nuova diagnosi e ricorrente GBM, l'approccio combinato ha determinato un significativo miglioramento PFS e OS (sopravvivenza libera da progressione di 155 settimane, e la sopravvivenza globale di 39+ mesi) rispetto ai controlli storici 26.
D'altra parte, un ampio studio di fase III che ha confrontato la terapia TTF a scelta chemioterapia medici nel trattamento di RGBM (EF-11) ha mostrato che entrambi gli approcci di trattamento sono risultati in termini di sopravvivenza simili esiti while TTF terapia consentiva una migliore profilo di effetti collaterali rispetto alla chemioterapia 10. Dato che sia bevacizumab e TTF terapia hanno dimostrato l'attività e sono attualmente approvato dalla FDA sia pure come monoterapia per RGBM, abbiamo ipotizzato che la combinazione delle due modalità di trattamento può permettersi un vantaggio rispetto all'uso di uno solo agente. Una ipotesi del perché il bevacizumab combinazione con la chemioterapia può offrire un piccolo vantaggio in termini di sopravvivenza globale dei pazienti è la dipendenza della chemioterapia sul compromesso della barriera emato-encefalica. Quando bevacizumab corregge la barriera emato-encefalica, colpisce anche la capacità di chemioterapia per raggiungere efficacemente il tumore. TTF terapia come modalità fisica è ipotizzato di non dipendere la barriera ematoencefalica per essa efficacia. Ci sono limitazioni utilizzando questo approccio terapeutico romanzo. Da un lato, la selezione dei pazienti può essere difficile soprattutto in considerazione le controindicazioni per ciascuna modalità di trattamento. Non è chiarose le controindicazioni per l'approccio combinato sono allo stesso modo quelli delle singole modalità di trattamento, quando impiegati in monoterapia o se ci sono ulteriori precauzioni con l'approccio di combinazione. Dalla nostra esperienza limitata con questo nuovo approccio, i pazienti hanno tollerato bene il trattamento. D'altra parte, resta da vedere in uno studio clinico su larga scala se questo approccio fornisce alcuna ulteriore vantaggio (sopravvivenza globale o la sopravvivenza libera da progressione) nei protocolli di trattamento attualmente disponibili. Attualmente, c'è un grande bisogno insoddisfatto per lo sviluppo di approcci terapeutici efficaci per RGBM come la sua prognosi rimane triste, nonostante tutte le modalità di trattamento disponibili. Questo approccio dovrà essere valutata in un ampio studio clinico scala per determinare se è in grado di soddisfare questa esigenza non soddisfatta di questa popolazione di pazienti sfortunato.
Protocol
Representative Results
Discussion
Questo articolo descrive un nuovo approccio per il trattamento di glioblastoma ricorrente. L'approccio consiste nel combinare gli unici due FDA ha approvato le modalità di trattamento per la malattia recidiva. Ciò comporta l'uso di una continua bassa intensità, frequenza intermedia trattamento campo elettrico con il sistema TTF in combinazione con l'agente antiangiogenica, bevacizumab. Anche se ciascuna di queste modalità di trattamento è approvato dalla FDA come monoterapia, data la prognosi infausta del GBM al momento della recidiva, combinazione di approcci può rivelarsi superiore alla monoterapia, ma questo rimane un argomento di studi clinici in corso. Questo approccio non è mai stato riportato in letteratura, tuttavia uno studio clinico sta attualmente valutando se questa combinazione si tradurrebbe in una migliore sopravvivenza globale mediana nei pazienti che hanno mostrato recidive dopo chemioradioterapia standard di 17.
Risoluzione dei problemi:
Diversi problemi possono potenzialmente verificarsi dusuonare il funzionamento del dispositivo TTF. Ad esempio, la spia di alimentazione del dispositivo potrebbe non attivare nonostante girando 'ON' il dispositivo. Le possibili ragioni possono includere una batteria scarica, la batteria funziona correttamente, caricabatterie o sul dispositivo. Il primo passo sarebbe quello di sostituire la batteria scarica con una di ricambio completamente carica. In caso contrario, il dispositivo deve essere impostata su 'OFF' e il centro di supporto tecnico contattato. Un cavo potrebbe essere staccato dal array di trasduttori, il suo cavo di collegamento o il dispositivo stesso. Ciò può indicare troppa forza fisica sul cavo o può indicare un collegamento difettoso con i componenti del sistema. Sostituzione gli array di trasduttori potrebbe risolvere il problema, ma se il problema non è risolto, allora, ancora una volta la terapia TTF dovrebbe essere acceso 'OFF' e il produttore contattato. Il dispositivo è anche dotato di un sistema di allarme che indica un problema con il dispositivo o il suo modo di operare. Se si attiva l'allarme dispositivo potrebbe trattarsi di un batteria scarica, allentato o disinseritocavo, blocco delle prese d'aria laterali del dispositivo, scarso contatto di trasduttori o semplicemente malfunzionamento del dispositivo. Risoluzione dei problemi dovrebbe pertanto includere la sostituzione della batteria (soprattutto se le luci sono accese di batteria scarica), o se le luci di batteria scarica non si accendono quindi tutti i collegamenti devono essere controllati per assicurarsi che non ci sono connessioni allentate, spacchetti laterali devono essere controllati per i blocchi e gli array di trasduttori inoltre dovrebbe essere controllata per assicurarsi che siano correttamente applicate pure. Se il problema persiste poi di nuovo produttore dovrebbe essere contattato. Gli effetti collaterali dall'applicazione degli array di trasduttori al cuoio capelluto può anche sorgere e comprendono prurito, rossore o meno comunemente vesciche. In caso di prurito o arrossamento, una crema di idrocortisone allo 0,1% può essere applicato e gli array spostato di ¾ di pollice di distanza dal sito di prurito o arrossamento. Blister dall'altro possono indicare un'infezione e possono richiedere un trattamento antibiotico.
LIMITI DELLA TECNICA:
<p class = "jove_content"> Il sistema TTF è stato recentemente approvato dalla FDA per il trattamento delle recidive nei pazienti con GBM 22 anni e più anziani. Ci sono diverse controindicazioni per l'uso del dispositivo. Questi includono l'uso di un dispositivo impiantato come un cerebrale profonda o del midollo spinale o stimolatori del nervo vago, shunt programmabili, defibrillatori e dispositivi pacemaker. Inoltre, l'utilizzo del sistema TTF è controindicato in pazienti con un difetto del cranio e / o frammenti di proiettile. Sensibilità di idrogel conduttivi come quelli utilizzati con adesivi elettroencefalogramma è una controindicazione all'uso.Oltre alla portata relativamente limitata per l'uso, l'applicazione di campi elettrici alternati non è una cura conosciuta per ricorrenti GBM sebbene i 2 e 3 anni i tassi di sopravvivenza tassi erano dell'8% (95% CI: 4% -13%) e 4 % (IC 95%: 1% -8%) rispetto al 5% (95% CI, 3% -10%) e l'1% (IC 95%, 0% -3%), per il TTF rispetto al controllo attivo 10 Il suo uso. ha dimostrato di essere equivalent a scelta chemioterapia medici, ma con meno effetti collaterali dopo il fallimento degli approcci standard come le radiazioni e la chirurgia prima linea di regimi chemioterapici. Come terapia continua ad essere raffinato in futuro, campi elettrici alternati può rivelarsi efficace nel trattamento di prima linea del glioblastoma.
Significative in relazione a metodi esistenti:
Come notato sopra, la terapia TTF è attualmente approvato dalla FDA per GBM ricorrente e non per il trattamento di prima linea per GBM di recente diagnosi. Lo standard di cura per il trattamento del GBM di recente diagnosi è attualmente il protocollo "Stupp", che prevede la somministrazione concomitante di radiazione (60 Gy più di 6 settimane) insieme con la chemioterapia con temozolomide seguita da temozolomide adiuvante. Nonostante il significativo prolungamento della sopravvivenza globale mediana di questo regime di trattamento, GBM è ancora una malattia altamente resistente a tutte le forme di disposizione trmodalità eatment e rimane uniformemente fatale. L'aggiunta di una quarta modalità di trattamento, vale a dire i campi elettrici alternati a armamentarium per il trattamento di GBM è tanto necessario a questo punto. Studi futuri utilizzando una varietà di combinazioni e permutazioni di terapia TTF con le altre modalità di trattamento attualmente approvati possono rivelarsi estremamente utile.
Fasi critiche all'interno del protocollo:
Il corretto funzionamento del sistema TTF è fondamentale per il successo del trattamento. I passi descritti nella sezione del protocollo dovrebbero essere seguite con precisione, ma va notato che i mandati della FDA formazione adeguata tramite il produttore del dispositivo per gli operatori sanitari che intendono utilizzare il dispositivo. Le fasi critiche includono la ricarica della batteria in modo appropriato, l'assemblaggio dei componenti correttamente come indicato nella sezione protocollo, opportunamente rasatura e pulizia del cuoio capelluto, applicare idrogel conduttivo ed infine applicandogli array trasduttore per il layout di trattamento al cuoio capelluto rasata. Questo aiuta a garantire la corretta conduzione dei campi elettrici alternati alla loro regione cerebrale previsto. Dopo aver verificato il corretto montaggio del sistema di TTF e l'applicazione di array di trasduttori, il pulsante di accensione è impostato su ON e infine il tasto TTField è attivato per iniziare il trattamento.
Direzioni future:
L'uso della terapia TTF nel trattamento di GBM, sia nell'impostazione ricorrenti e nuova diagnosi potrebbe essere raffinato in futuro. Studi futuri con la terapia TTF in particolare nel contesto di nuova diagnosi forse particolarmente promettente. A causa del suo meccanismo d'azione unico e favorevole profilo di sicurezza, è probabile che la terapia TTF in combinazione con una varietà di chemioterapici e agenti molecolarmente mirata saranno impiegati in studi clinici futuri. Attualmente vi è un processo in corso testare la sicurezza e l'efficacia della terapia TTF incombinazione con adiuvante temozolomide in pazienti con 18 anni e più con GBM di recente diagnosi (EF-14) 25. Un risultato positivo di questo processo può comportare ampliare l'indicazione della terapia TTF per includere pazienti con GBM di recente diagnosi. Inoltre, la terapia TTF sarà anche testato per una varietà di altri tumori tra cervello malattia metastatica. Speriamo che, come le tecniche sono raffinati, questi approcci avranno un impatto significativo su una malattia come uniformemente fatale.
開示
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vogliamo riconoscere Dr. Angela Davies per le sue osservazioni penetranti durante la preparazione di questo manoscritto.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
| NovoTTF-100A System | Novocure Limited | Haifa, Israel | |
| Bevacizumab (Avastin) | Genetech Corporation | South San Francisco, USA |
参考文献
- . Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (1000).
- . CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in. , 2004-2008 (2012).
- Tanaka, S. Diagnostic and therapeutic avenues for glioblastoma: no longer a dead end. Nat Rev Clin Onco. 10, 14-26 (2013).
- Omar, A. I., Mason, W. P. Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas. Core Evidence. 4, 93-111 (2010).
- Adamson, C. Glioblastoma multiforme: a review of where we have been and where we are going. Expert Opin Investig Drugs. 18, 1061-1083 (2009).
- Rinne, M. L. Update on bevacizumab and other angiogenesis inhibitors for brain cancer. Expert Opin Emerg Drugs. 18, 137-153 (2013).
- Jain, R. K. Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor. Semin Oncol. 29, 3-9 (2002).
- Friedman, H. S. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 27, 4733-4740 (2009).
- Vredenburgh, J. J. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 25, 4772-474729 (2007).
- Stupp, R. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur J Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Cohen, M. H., Shen, Y. L., Keegan, P., Pazdur, R. FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab (AVASTIN®) as Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme. Oncologist. 14, 1131-1138 (2009).
- Davies, A. M., Weinberg, U., Palti, Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy. Ann N Y Acad Sci. 1291, 86-95 (2013).
- Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 352, 987-9896 (2005).
- Perry, J. R. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol. 28, 2051-2057 (2010).
- Takano, S. Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastomatreated by bevacizumab. Acta Neurochir Suppl. , 118-185 (2013).
- Wen, P. Y. Updated response assessment criteria high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 28, 1963-1972 (2010).
- NovoCure Ltd.. . NovoTTF-100A With Bevacizumab (Avastin) in Patients With Recurrent Glioblastoma. , (2014).
- Faraday, M. Experimental Researches in Electricity). Philosophical Transactions of the Royal Society of London. , 1832-1801 .
- Kirson, E. D. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 10152-107 (2007).
- Kirson, E. D. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. 64, 3288-3295 (2004).
- Kreisl, T. N. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 27, 740-745 (2009).
- Pless, M. A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 81, 445-450 (2013).
- Schneiderman, R. S., Shmueli, E., Kirson, E. D., Palti, Y. TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters. BMC Cancer. 10, (2010).
- Kirson, E. D. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields). BMC Med Phys. 9, 1-13 (2009).
- Gilbert, M. R. A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma. NEJM. 370, 699-708 (2014).
- Lee, E. Q. Role of a second chemotherapy in recurrent malignant glioma patients who progress on bevacizumab. Neuro Oncol. 11, 550-555 (2009).
- Iwamoto, F. M. Patterns of relapse and prognosis after bevacizumab failure in recurrent glioblastoma. Neurology. 73, 1200-1206 (2009).
