Formação de comprimidos de Taohong Siwu dispersíveis

1. Preparação do extracto de Taohong Medir 39,6 g de raiz de rehmannia preparada (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.), 29,7 g de amêndoa de pêssego (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g de cártamo (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g de angélica (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g de raiz de peônia branca (Cynanchum otophyllum Schneid) e 19,8 g de ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), totalizando 168,3 g demedicamentos11, e colocar esses ingredientes em uma caçarola de decocção. Execute a decocção três vezes.Para cada rodada, adicione 1.683 mL de água e ferva os ingredientes por 1,5 h. Combine o filtrado e filtre o líquido resultante com gaze. Concentrar o líquido em um evaporador rotativo até um volume final de 400 mL. Despeje uniformemente o concentrado em uma placa de evaporação e coloque em banho-maria a 90 °C para secar o excesso de água. Colocar o extracto espessado numa estufa de secagem a vácuo a 85 °C e secar durante 8 h para obter um extracto seco. Posteriormente, triture o extrato seco em pó em uma argamassa e, em seguida, peneire com uma peneira de 80 malhas.NOTA: O extrato seco resultante foi na forma de um pó de ervas rosa contendo os quatro ingredientes medicinais. 2. Triagem dos preenchedores Use lactose, amido pré-gelatinizado e celulose microcristalina como cargas. Use polivinil pirrolidona reticulada (PVPP) como desintegrante e estearato de magnésio como lubrificante.OBS: Foram utilizadas três fórmulas para gerar as prescrições dos exames. Preparar a Fórmula 1: 0,5 g de pó medicinal e 3,4 g de celulose microcristalina (MCC) para produzir o enchimento e 1 g de PVPP e 0,1 g de estearato de magnésio para produzir o lubrificante. Preparar a Fórmula 2: 0,5 g de pó medicinal, 3,4 g de amido pré-gelatinizado como enchimento, 1 g de PVPP como desintegrante e 0,1 g de estearato de magnésio como lubrificante. Prepare a Fórmula 3: 0,5 g de pó medicinal, 3,4 g de lactose como enchimento, 1 g de PVPP como desintegrante e 0,1 g de estearato de magnésio como lubrificante. Misture bem cada prescrição e passe por uma tela de 80 mesh. Coloque o pó misturado uniformemente em uma única máquina de comprimidos perfurados e perfure um comprimido. Teste cada comprimido separadamente. Colocar o comprimido num copo com 1 L de água destilada a 37 °C. Coloque o copo em um testador de dissolução (Tabela de Materiais). Inicie o testador de dissolução e cronometre a reação. Quando os comprimidos estiverem completamente desintegrados, pare o temporizador e observe se os comprimidos estão uniformemente dispersos.NOTA: Consideramos o tempo de desintegração e a uniformidade de dispersão como indicadores nos experimentos subsequentes. Os dados decorrentes de cada prescrição encontram-se na Tabela 1. 3. Seleção de desintegrantes Misture os três excipientes em pares para criar três prescrições diferentes e teste as combinações. Preparar a formulação 1 com PVPP e hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC) (1:1). Preparar a formulação 2 com L-HPC e carboximetilamido sódico (CMS-NA) (1:1). Preparar a formulação 3 com PVPP e CMS-Na (1:1). Misture bem cada prescrição e passe por uma tela de 80 mesh. Coloque o pó misturado uniformemente em uma única máquina de comprimidos perfurados. Investigue a aparência e a forma dos comprimidos. Coloque os comprimidos em um fundo branco e observe se a aparência da cor é uniforme. Meça o tempo de desintegração de acordo com as etapas 2.7-2.9.NOTA: Os resultados são mostrados na Tabela 2. 4. Otimização da dosagem de enchimento e desintegrante Otimizar a dosagem específica dos preenchedores (etapa 2) e desintegrantes (etapa 4) realizando um experimento ortogonal utilizando a dosagem de celulose microcristalina como fator A, a dosagem de polivinilpirrolidona reticulada como fator B, a dosagem de carboximetilcelulose sódica como fator C e o erro em branco como fator D. Preparar os excipientes de acordo com a Tabela 3. Pese os excipientes separadamente e misture as três formulações uniformemente. Passar as formulações por uma peneira com diâmetro de tela de 0,18 mm. Pressione as formulações em comprimidos. Meça o tempo de desintegração de acordo com as etapas 2.7-2.9.OBS: A Tabela 3 e a Tabela 4 mostram o arranjo fatorial e o arranjo ortogonal do experimento. Importar os dados obtidos para um software de planilha eletrônica para análise dos dados.NOTA: A Tabela 5 mostra os resultados da análise de variância e a Figura 1 mostra as tendências para cada índice de teste. 5. Triagem da carga medicamentosa NOTA: Após os testes de carga e desintegrante, os teores ótimos de celulose microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamido de sódio e estearato de magnésio foram determinados em 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g e 0,1 g, respectivamente. Mantendo constante o conteúdo relativo do enchimento, desintegrante e lubrificante, prepare a prescrição 1 com 1 g de pó medicinal, a prescrição 2 com 1,5 g de pó medicinal, a prescrição 3 com 2 g de pó medicinal e a prescrição 4 com 2,5 g de pó medicinal. Misture bem o pó, o agente de enchimento, o desintegrante e o lubrificante usados em cada prescrição e passe por uma peneira de 80 malhas. Pressione os tablets e coloque um tablet no testador de tempo de desintegração. Iniciar o instrumento e o tempo; Pare o temporizador depois que o tablet se desintegrou completamente.NOTA: O cronograma de prescrição é mostrado na Tabela 6. 6. Avaliação da qualidade dos comprimidos dispersíveis Taohong Siwu Avaliação da aparênciaNOTA: De acordo com os requisitos da edição de 2020 da Farmacopeia Chinesa Regra Geral 010112, a aparência do comprimido deve ser completa e suave, e a cor deve ser uniforme.Selecione aleatoriamente seis peças de cada um dos três lotes para observar se a superfície da folha dispersível é lisa e se a cor é uniforme. Variação de pesoPara a avaliação do peso úmido, tome 20 comprimidos de cada lote e determine com precisão o peso total. Determine o peso médio do comprimido. Pese cada comprimido separadamente. Compare o peso de cada comprimido com o peso médio.NOTA: A diferença entre o peso médio e o peso de um comprimido individual não deve exceder 0,30 g ± 7,5%. A diferença de peso não deve exceder a de dois comprimidos, e o peso de nenhum comprimido deve exceder o limite por um fator de um. Testes de uniformidade de desintegração e dispersãoNOTA: De acordo com as disposições da Regra Geral 0921 da FarmacopeiaChinesa 12, determinamos o tempo de desintegração para cada lote de comprimidos.Pendure uma gôndola em um suporte com o eixo de aço inoxidável na extremidade superior. Mergulhe o aparelho em um copo de 1 L e ajuste a posição da gôndola de modo que a tela fique a 25 mm da parte inferior do copo quando ela cair para seu ponto mais baixo. Encha o copo com água a uma temperatura de 37 °C ± 1 °C e ajuste a altura do nível de água de modo a que a peneira esteja 15 mm abaixo da superfície da água quando a gôndola subir ao seu ponto mais alto. Certifique-se de que a parte superior da gôndola não esteja submersa em solução em nenhum ponto. Tome seis comprimidos de cada lote de teste e coloque-os em um tubo de vidro na gôndola. Ative o testador de dissolução.NOTA: Cada tablet precisa ser completamente desintegrado dentro de 15 min. Se um comprimido não estiver completamente desintegrado, tome outros seis comprimidos para novo teste. Todos os comprimidos devem atender aos regulamentos exigidos. 7. Caracterização Condições cromatográficasUse uma coluna cromatográfica com uma coluna de 2,1 mm x 100 mm (por exemplo, ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm). Utilizar uma fase móvel de acetonitrila a 100% (A) e solução aquosa de ácido fosfórico a 0,5% (B). Para eluição do gradiente, use o seguinte programa de eluição: 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%). Use um fluxo de 0,2 mL/min, um comprimento de onda de detecção de 260 nm, uma temperatura da coluna de 30 °C e um volume de injeção de 2 μL. Preparação da soluçãoPrepare uma solução de referência de amígdala. Dissolver a amígdala em metanol na concentração de 0,2 mg·mL−1. Prepare uma solução de teste.Para cada amostra, triturar cinco comprimidos com uma argamassa e colocar num balão volumétrico de 25 ml com 25 ml de metanol a 80%, volumétrico a escalonamento. Ultrasonicate cada amostra a 150 W e 40 kHz por 30 min para dissolver. Arrefecer cada amostra à temperatura ambiente e, em seguida, adicionar 80% de metanol a um volume total de 25 ml. Finalmente, filtrar a amostra com uma membrana microporosa (0,22 μm). Use o substrato como produto para teste. Análise de relações linearesTomar 1 ml da solução de referência e filtrar com uma membrana filtrante microporosa (0,22 μm). Transferir 0,5 μL, 1 μL, 1,5 μL, 2 μL, 2,5 μL e 3 μL da solução de referência para a coluna de cromatografia e efectuar a cromatografia conforme descrito no ponto 7.1. Injete a amostra e registre a área do pico. Realizar regressão linear utilizando a área do pico (y) e o volume de injeção (x) como variáveis.OBS: A equação de regressão obtida foi y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), indicando que a amígdala apresenta boa relação linear na faixa de 0,0492-0,3101 mg. A Figura 2 mostra a curva padrão. Testes de precisãoInjectar 2 μL da solução de referência (preparada como descrito no ponto 5.2.1) no cromatógrafo seis vezes sucessivas. Registre a área do pico e calcule o valor do desvio padrão relativo (RSD).OBS: O valor medido da RSD para a área do pico da amigdalina foi de 2,7%, indicando que o instrumento apresentou boa precisão. Experimentos de repetibilidadePara avaliar a repetibilidade, triture 30 comprimidos dispersíveis em um pó fino e misture os pós resultantes. Divida o pó agrupado em seis lotes pesando aproximadamente 1 g cada. Preparar a solução de ensaio conforme descrito no ponto 7.2.2. Injetar 2 μL de cada amostra, registrar a área do pico e calcular o valor de RSD.OBS: O valor medido da área do pico de RSD foi de 1,8%, indicando que o método apresentou boa repetibilidade. Experimentos de estabilidadeUsando a mesma solução de teste, injetar 2 μL de solução a 0 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 14 h. Registre a área de pico e calcule o valor RSD.NOTA: O valor medido de RSD da área de pico da amígdala foi de 2,8%, indicando que a solução teste foi estável por 24 h à temperatura ambiente. Teste de recuperação de amostraColher seis amostras de comprimidos dispersíveis e preparar soluções de ensaio de acordo com o método descrito no ponto 7.2.2. Adicionar 1 ml da substância de controlo ao mesmo frasco de injecção, medir o teor da amostra de acordo com as condições descritas no ponto 7.1 e calcular a taxa de recuperação.OBS: A análise mostrou que a taxa média de recuperação da amígdala (n = 6) foi de 101% e que o valor de RSD foi de 2,8%, indicando que o método apresentou boa acurácia. Determinação do teor da amostraUtilizar três lotes de comprimidos dispersíveis para preparar soluções de ensaio de acordo com o método indicado no ponto 7.2.2. Injectar 2 μL de cada amostra nas condições cromatográficas descritas no ponto 7.1. Registre a área do pico e meça o conteúdo.NOTA: O teor médio de amigdalina nos três lotes de comprimidos dispersíveis foi de 0,257 mg/comprimido. Determinação da dissoluçãoTome seis lotes de comprimidos dispersíveis e meça a taxa de dissolução de acordo com o método de copo pequeno para determinação de dissolução descrito na edição de 2020 da Farmacopeia Chinesa12. Utilizar 0,1 M de ácido clorídrico (250 ml) como meio de dissolução e efectuar os ensaios a 37 °C ± 0,5 °C e 100 rpm durante 50 minutos. Passar imediatamente as amostras através de uma membrana microporosa (0,22 μm). Injectar e ensaiar de acordo com as condições cromatográficas descritas no ponto 7.1. Registre a área do pico e a taxa de dissolução.NOTA: As taxas de dissolução dos seis lotes de amostras foram de 98%, 99%, 96%, 97%, 97% e 98%, respectivamente.