Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease

Jihye Ryu; Joe Vero; Roseanne  D. Dobkin; Elizabeth B. Torres

doi:10.3791/59827

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Comportamento

Biomarcatori digitali dinamici della funzione motoria e cognitiva nella malattia di Parkinson

Published: July 24, 2019

doi:

10.3791/59827

Jihye Ryu^1,2, Joe Vero¹, Roseanne D. Dobkin³, Elizabeth B. Torres^1,2,4

¹Department of Psychology,Rutgers University, ²Rutgers University Center for Cognitive Science,Rutgers University, ³Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, Department of Psychiatry,Rutgers University, ⁴Center for Biomedicine, Imaging and Modelling, Department of Computer Science,Rutgers University

Summary

Questo protocollo offre una digitalizzazione di porzioni di compiti clinici tradizionali comunemente utilizzati per misurare la cognizione e il controllo motorio nella malattia di Parkinson. I compiti clinici sono digitalizzati mentre i ritmi biofisici sono co-registrati da diversi livelli funzionali del sistema nervoso, che vanno da volontari, spontanei, automatici a autonomici.

Abstract

Poiché il morbo di Parkinson (PD) è un disturbo eterogeneo, la medicina personalizzata è veramente necessaria per ottimizzare la cura. Nella loro forma attuale, i punteggi standard da carta e matita sintomo- misure tradizionalmente utilizzate per monitorare la progressione della malattia sono troppo grossolane (discrete) per catturare la granularità dei fenomeni clinici in esame, di fronte a sintomo tremendo varietà f inv. Per questo motivo, sensori, dispositivi indossabili e dispositivi mobili sono sempre più incorporati nella ricerca sulla PD e nella cura di routine. Queste misure digitali, sebbene più precise, producono dati meno standardizzati e interpretabili rispetto alle misure tradizionali e, di conseguenza, i due tipi di dati rimangono in gran parte in silos. Entrambi questi problemi presentano ostacoli all’ampia applicazione clinica degli strumenti di valutazione più precisi del settore. Questo protocollo risolve entrambi i problemi. Utilizzando compiti tradizionali per misurare la cognizione e il controllo motorio, testiamo il partecipante, co-registrando i segnali biofisici in modo discreto utilizzando i dispositivi indossabili. Integriamo quindi i punteggi dei metodi tradizionali carta e matita con i dati digitali che registriamo continuamente. Offriamo un nuovo tipo di dati standardizzato e una piattaforma statistica unificante che consente il monitoraggio dinamico del cambiamento nelle firme stocastiche della persona in diverse condizioni che sondano diversi livelli funzionali di controllo neuromotorio, che vanno da volontario all’autonomico. Il protocollo e il quadro statistico standardizzato offrono biomarcatori digitali dinamici della funzione fisica e cognitiva nella PD che corrispondono a scale cliniche convalidate, migliorando ne migliorando significativamente la precisione.

Introduction

La medicina di precisione (PM) (Figura1) è emersa come una potente piattaforma per sviluppare trattamenti mirati personalizzati. Nel campo della ricerca sul cancro, questo modello ha avuto molto successo e i suoi principi sono destinati a rivoluzionare il campo medico nel prossimo futuro¹. IL PM combina più livelli di conoscenza, che vanno dall’auto-report dei pazienti alla genomica. L’integrazione delle informazioni in tutti questi livelli si traduce in una valutazione personalizzata che consente l’interpretazione dei dati e raccomandazioni di trattamento più precise volte a considerare tutti gli aspetti della vita della persona.

Ci sono diverse sfide quando si cerca di adattare la piattaforma PM a disturbi neuropsichiatrici e neurologici del sistema nervoso²^,³, e queste sfide sono state recentemente espresse⁴. Tra questi vi sono la disparità nei dati acquisiti, vale a dire punteggi discreti da metodi clinici a matita e carta guidati dall’osservazione, e dati biofisici continui fisicamente acquisiti dall’uscita dei sistemi nervosi (ad esempio, utilizzando biosensori). I dati dei punteggi clinici tendono ad assumere un modello statico unico che applica una singola funzione (PDF) di distribuzione di probabilità (teorica). Questa ipotesi a priori è imposta sui dati senza una corretta convalida empirica, perché i dati normativi non sono stati acquisiti e caratterizzati in primo luogo. Come tale, non esiste un criterio adeguato basato sulla somiglianza-metrica che descrivono gli stati neurotipici maturazionali del sistema nervoso umano, poiché la persona sana invecchia e gli spazi di probabilità utilizzati per lanciare queste variazioni parametriche cambiano ad una certa velocità. Senza dati normativi e metriche di somiglianza adeguate, non è possibile misurare le deviazioni dagli stati tipici in quanto cambiano dinamicamente nella vita della persona. Inoltre, non è possibile prevedere le conseguenze sensoriali dei cambiamenti imminenti.

Figura 1: Piattaforma di medicina di precisione: Colmare il divario tra comportamenti e genomica per consentire lo sviluppo di trattamento mirato nella medicina personalizzata tradotta in disturbi neurologici e neuropsichiatrici del sistema nervoso. La piattaforma di medicina di precisione per lo sviluppo di trattamenti mirati personalizzati può essere tradotta per diagnosticare e trattare disturbi neurologici e neuropsichiatrici del sistema nervoso. Tuttavia, nella rete della conoscenza, il livello di analisi comportamentali richiede un cambiamento di paradigma per integrare nuovi risultati digitali emergenti dai dati biofisici con criteri clinici più tradizionali. Una sfida per venire è quella di fornire metodi statisticamente validi e nuovi strumenti di visualizzazione intuitivi per tale integrazione, incoraggiando al contempo l’uso di misure di esito digitale da parte di medici, pazienti e operatori sanitari. Questa cifra è stata modificata da Hawgood et al.¹ con il permesso dell’American Association for the Advancement of Science. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

L’attuale approccio “grandaging” attenua come rumore le fluttuazioni stocastiche dell’individuo nei dati, cioè la variabilità del segnale che si manifesta come la persona invecchia naturalmente, come il disturbo progredisce, e come il sistema nervoso della persona ricevere e rispondere ai trattamenti. La mancanza di dati normativi (cioè, la valutazione di grandi porzioni trasversali e longitudinali della popolazione sana) ci impedisce di comprendere le dinamiche neurotipiche dell’invecchiamento sano. Come tale, diventa una sfida sapere come anticipare più in generale le conseguenze di una data patologia, come tale patologia comincia a manifestarsi sistemicamente nell’individuo. Gli approcci predittivi sono fondamentali per progettare terapie rigenerative e/o terapie neuroprotettive che rallentano il processo degenerativo. Il morbo di Parkinson è un buon esempio di patologie in cui le manifestazioni del disturbo sono precedute da molti altri sintomi misurabili. Oggi sappiamo che i disturbi motori visibili sono stati preceduti da problemi sensoriali meno visibili come la funzione olfattiva diminuita⁵^,⁶, cambiamenti nei modelli di discorso, movimento rapido degli occhi (REM) sonno⁷, e altri non-motore sintomi legati al funzionamento del sistema nervoso enterico⁸. Con il tempo il disturbo si manifesta, c’è già alto esaurimento dopaminergico nel sistema; tuttavia i sintomi non motori avrebbero potuto prevedere alcune delle compromissione motorie visibili, con le quali il disturbo è attualmente valutato principalmente.

È necessario modificare gli attuali modelli analitici e considerare l’importanza di caratterizzare correttamente i dati empirici in tutti i livelli del sistema nervoso, per cui i movimenti bioritmici si manifestano e possono essere sfruttati dinamicamente sotto forma di serie temporali co-registrato con una moltitudine di sensori. I dati di movimento nel suo senso più generale non dovrebbero limitarsi ai movimenti e ai disturbi che trasmettono. I dati digitali provenienti da tutti i bioritmi del sistema nervoso (comprese le forme d’onda non di movimento) offrono il potenziale di previsione di cui potremmo aver bisogno per aiutare a prevenire o rallentare la neurodegenerazione rapida. Tuttavia, man mano che aumentiamo il nostro repertorio di tipi di dati, dovremmo evitare l’assunzione intrinseca di modelli lineari parametrici per l’inferenza statistica e l’interpretazione attualmente in uso per analizzare tali dati. Sarà fondamentale valutare l’adeguatezza di tali modelli lineari per i tipi di problemi altamente non lineari che studiamo nelle patologie dei sistemi nervosi soggette a cambiamenti stocastici e cambiamenti dinamici. Gli avvertenze negli attuali cicli di pipeline assunzione-analisi sono presenti in entrambi i tipi di dati in corso: quelli dei punteggi clinici discreti e quelli delle forme d’onda biofisiche digitali continue. Pur rimanendo disconnessi, sarà importante progettare nuovi quadri che consentano una corretta integrazione di entrambi i tipi di dati in modo da allineare i risultati digitali con criteri clinici per facilitare l’uso delle tecnologie digitali emergenti da parte dei pazienti, operatori sanitari e medici.

Per superare alcune di queste sfide, abbiamo recentemente adattato la piattaforma PM in Figura 1 per fornire fenotipizzazione di precisione per le condizioni neurologiche e neuropsichiatriche³. A tal fine, abbiamo progettato un nuovo modo di raccogliere, analizzare e interpretare i dati comportamentali in concomidità con i tradizionali test clinici di punteggio che accertano relazioni complesse tra fenomeni cognitivi e motori. Più precisamente, abbiamo digitalizzato i metodi a matita e carta. I dati di tali metodi da soli sono troppo grossolani per catturare informazioni importanti che sfuggono ad occhio nudo. Ma il loro utilizzo in combinazione con i dati digitali provenienti da sensori biofisici offre una nuova strada per collegare le nuove tecnologie digitali emergenti con criteri clinici suscettibili di incoraggiare i medici ad adottarli nel prossimo futuro.

Qui, introduciamo l’uso dei dati digitali nel contesto delle valutazioni cliniche. Vale a dire, mentre la persona svolge il compito clinico, ad esempio, disegnando un orologio nel test di valutazione cognitiva di Montreal (MoCA), i bioritmi prodotti dai sistemi nervosi sono co-registrati tra diversi strati funzionali. Questi includono l’elettroencefalografia (EEG), l’elettrocardiografia (ECG o EKG), i modelli vocali e la cinematica dal corpo e l’uscita cinematica dalla penna portatile che la persona utilizza per disegnare l’orologio su una tavoletta digitalizzata. Raccogliamo anche dati video dal viso mentre la persona disegna, per eseguire analisi del sentiment predittive degli stati emotivi. Questi dati vengono quindi analizzati attraverso l’ottica di una nuova piattaforma statistica per l’analisi comportamentale individualizzata (SPIBA) e interpretati in base ai criteri clinici alla base di tali test. Più specificamente, i punteggi discreti vengono utilizzati per mediare la coorte dei pazienti e in questo modo, stratificare il gruppo in base a tali criteri clinici. Possiamo quindi esaminare i dati biofisici continui dei gruppi così identificati, alla ricerca di criteri stocastici guidati digitalmente che separano fondamentalmente un sottoinsieme di pazienti da un altro, attraverso più di una dimensione parametrica. Inoltre, esaminando i continui dati biofisici di per sé, in base alle fluttuazioni intrinseche di ogni persona all’interno della coorte e accecata dai criteri clinici, possiamo cercare cluster autoemergenti all’interno della coorte e confrontare il in cui tali cluster mappano su quelli che i sottotipi informati dai criteri clinici hanno rivelato.

Questo approccio offre un nuovo modo per identificare i parametri all’interno della ricchezza dei dati digitali biofisici, che catturano più efficacemente le differenze tra i sottotipi e rende queste differenze come potenzialmente buoni candidati per stratificare i pazienti con Parkinson (PWP) nei ciechi, cioè attraverso un pareggio casuale dalla popolazione generale. La rilevanza di questo metodo è duplice. Possiamo davvero personalizzare i trattamenti, integrando correttamente tipi di dati disparati da biosensori e criteri clinici; cioè dati biofisici digitali continui sotto forma di serie temporali e punteggi clinici discreti dai test tradizionali.

Anche se questo è un approccio generale, applicabile a tutti i disturbi del sistema nervoso, inquadriamo il lavoro nel contesto del PWP e offriamo nuovi modi per fare deduzioni statistiche sui dati digitali continui co-registrati durante l’esecuzione di tali test clinici considerando il sistema di punteggio clinico discreto. Come tale, il lavoro consente l’interpretazione clinica dei risultati digitali suscettibili di utilizzare in ambienti clinici. Infine, forniamo raccomandazioni per iniziare a progettare nuovi modi per visualizzare tali risultati individuali da incorporare in nuove app per facilità d’uso in ambienti domestici e clinici da parte dei pazienti, degli operatori sanitari e del personale clinico.

Protocol

Tutti i metodi qui descritti sono stati approvati dal Rutgers University Institutional Review Board. 1. Partecipanti e sistema di acquisizione Ottenere il consenso informato dei partecipanti.NOTA: I partecipanti devono essere diagnosticati con disturbo di Parkinson, o non devono essere diagnosticati con qualsiasi disturbo neurologico per servire come partecipanti di controllo sano. I partecipanti sani devono essere sesso ed età corrispondenti ai partecipanti al paziente. Tutti i partecipanti dovrebbero avere la mobilità di camminare continuamente per 5 minuti. Misurare la dimensione del corpo del partecipante (altezza del corpo, lunghezza del piede, portata del braccio, altezza della caviglia, altezza dell’anca, larghezza dell’anca, altezza del ginocchio, larghezza della spalla, altezza della spalla; Figura 2A) per creare in seguito il suo avatar del corpo nel sistema di motion capture.NOTA: queste informazioni vengono utilizzate nel sistema di motion capture per registrare con precisione i dati di posizione del corpo del partecipante. Configura il sistema di motion capture, inclusi i 17 sensori wireless di tracciamento del movimento e il software di tracciamento del movimento. Posizionare i sensori sulle seguenti parti del corpo: testa, sterne, bacino, spalla destra, braccio destro, braccio inferiore destro, mano destra, spalla sinistra, braccio sinistro, braccio inferiore sinistro, mano sinistra, gamba destra, gamba destra, gamba destra, piede destro, gamba sinistra, gamba sinistra, gamba sinistra, gamba sinistra, gamba sinistra, gamba sinistra, sinistra piedi (Figura 2B). Fissare questi sensori con cinturini per consentire un movimento discreto. Una volta posizionati tutti i sensori in posizioni adeguate, calibrare la posizione del partecipante per creare il proprio avatar.NOTA: I dettagli sul metodo di calibrazione sonodisponibili in Roetenberg et al. Configurare il dispositivo EEG e il software di registrazione EEG. Posizionare 31 sensori sul cuoio capelluto e sul dispositivo di registrazione sulla parte posteriore della testa del partecipante. Posizionare i sensori di canale nelle seguenti posizioni: P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, 22, Fz, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, 66, CP2, CP1, CP5, CP5, FP5, AF3,Figura 23. Collegare il sensore di canale rimanente (Oz) a un connettore per misurare il segnale cardiaco, posizionando il sensore collegato sullo stomaco sinistro del partecipante (Figura 2C). Collegare due sensori di canale di riferimento dietro l’orecchio sinistro del partecipante, quindi inserire il gel elettrodo nei sensori sul tappo EEG utilizzando una siringa (Figura 2C). Una volta completato, avviare lo streaming delle attività elettriche sul software di registrazione per alcuni minuti fino a quando non si stabilizza.NOTA: La figura 2D mostra tracce di esempio dai segnali EEG sfruttati dal sistema nervoso centrale (SNC) e dal sistema nervoso autonomo (ANS). Configurare il microfono per acquisire la voce del partecipante. Posizionare il microfono davanti al partecipante e collegarlo al computer in cui verrà eseguito il livello del flusso lab (LSL) (vedere LSL di seguito) (Figura 2E). Figura 2: Preparati a digitalizzare i test clinici tradizionali, integrando più forme d’onda da biosensori indossabili wireless non intrusivi. (A) Impostare per le attività di disegno: paziente reale che indossa sensori indossabili non intrusivi e avatar resi in tempo reale dalla cinematica raccolta. (B) Posizioni dei sensori di una serie di sensori di tracciamento del movimento piccoli e leggeri (60 Hz), da cui i dati di movimento sono registrati in modo sincrono sul corpo. (C) Mappa EEG e posizione di riferimento. (D) Esempi di forme d’onda EEG dai 31 cavi e dal segnale cardiaco estratto dal cavo Oz. (E) Forma d’onda di esempio dalla voce del partecipante durante un’attività di conteggio. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Impostare il sistema LSL per sincronizzare i flussi di segnali EEG, motion e audio, insieme ai timestamp del clic del mouse (Figura 3A). Aprire l’app Lab Recorder. Apri LSL Apps for Mouse e in-house built Xsens sincronizzazione app e collegarli all’applicazione Lab Recorder selezionando le caselle Pulsanti del mouse e Tracker Kinematics nella sezione Record from Streams.NOTA: l’app Mouse verrà utilizzata per eseguire il timestamp degli eventi durante l’esperimento. Collega flussi EEG, movimento e audio all’app Lab Recorder selezionando le caselle AudioCaptureWin, LSL-EEG, Posizione nella sezione Registra da flussi.NOTA: il sistema LSL consente una raccolta unificata di serie temporali di misurazione negli esperimenti di ricerca che gestiscono la sincronizzazione del tempo, insieme all’accesso in rete e in tempo reale, nonano la raccolta, la visualizzazione e la registrazione su disco dei dati. Nel contesto di questo protocollo, il sistema LSL trasmette in modo sincrono dal CNS, dal sistema nervoso periferico (PNS) e dall’ANS, poiché la persona svolge naturalmente compiti clinici tradizionali. Impostare la registrazione per il movimento della penna, inclusi tablet penna e software di analisi del movimento (Figura 3B). Posizionare la tavoletta e la penna del Tablet PC davanti al partecipante. Collegare il tablet al computer da cui verrà registrato il software di analisi del movimento. Posizionare un foglio bianco sul tablet e fissarlo con un nastro adesivo.NOTA: Preparare in anticipo i documenti per mostrare una casella per indicare lo spazio in cui il partecipante sta attingendo. Avviare la registrazione. Premere la registrazione in LSL, software di motion capture e software di registrazione EEG. All’inizio e alla fine di ogni attività, timestamp con i clic del mouse premendo il pulsante timestamp sul software di motion capture.NOTA: in questo modo, i timestamp verranno registrati sia nei dati del flusso LSL che nei dati di motion capture. Ciò garantirà che vi sia un timestamp di backup, nel caso in cui una delle funzioni di timestamp non riesca durante la registrazione. Figura 3: Digitalizzazione e sincronizzazione dei segnali tramite il sistema Lab Stream Layer (LSL) di un’unità di elaborazione centrale comune. (A) Il sistema LSL consente in modo sincrono la co-registrazione del movimento (PNS), EEG (CNS), ECG (ANS), la voce e il timestamp con un clic del mouse. (B) Tavoletta e penna digitalizzate che registrano la cinematica (posizione) della punta della penna, durante il disegno di attività da test cognitivi standardizzati. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. 2. Procedura sperimentale Eseguire l’attività 1 – Copia figura complessa Benson (immediata)10 (1 min). Indicare al partecipante di copiare la figura di Benson sulla carta e di ricordare il disegno perché al partecipante verrà chiesto di disegnarlo di nuovo a memoria in seguito.NOTA: questo test è progettato per valutare la funzione di memoria visiva e visuo-costruttiva del partecipante (Figura 4A). Eseguire le attività 2 e 3 – Trail Making Test Parte A (3 min). Indicare al partecipante di tracciare una linea tra i cerchi numerati in ordine crescente.NOTA: ci sono due attività in questa sezione, dove il primo (attività 2) è quello di completare un test di esempio (costituito da 8 numeri), e il successivo (attività 3) è quello di completare il test effettivo (costituito da 25 numeri). Questo test era un componente della Army Individual Test Battery11e valuta la velocità di elaborazione e la funzione esecutiva e dipende dalle capacità di scansione visuomotor e percettiva (Figura 4B). Eseguire le attività 4 e 5 – Trail Making Test Parte B (5 min). Indicare al partecipante di tracciare una linea tra i cerchi che contengono numeri o lettere, in ordine crescente, alternando numeri e lettere. Ad esempio, la sequenza sarebbe: A a 1; da 1 a B; B a 2; da 2 a C.NOTA: Ci sono due compiti in questa sezione, dove il primo (attività 4) è quello di completare un test di esempio (costituito da 4 numeri e 4 lettere), e il successivo (attività 5) è quello di completare il test effettivo (costituito da 13 numeri e 12 lettere). Trail Making Test Parte B è simile a Trail Making Test Parte A, ma richiede maggiore flessibilità cognitiva quando il partecipante passa da numero a set di lettere. (Figura 4B). Condurre l’attività 6 – Disegno orologio (1 min). Indicare al partecipante di disegnare un orologio analogico con numeri da 1 a 12 e di impostare l’ora su 10 oltre 11.NOTA: Questo test fa parte del MoCA12 e valuta le capacità costruttive del partecipante. (Figura 4C). Eseguire l’attività 7 – Copia figura complessa Benson (ritardo)10 (1 min). Istruire il partecipante a disegnare la figura complessa di Benson a memoria su un foglio bianco.NOTA: Questo test valuta la funzione di memoria visiva e visuo-costruttiva del partecipante. (Figura 4A). Eseguire le attività 8 e 9 – Test della campata numerica (avanti e indietro)13 (10 min). Indicare al partecipante di ripetere i numeri che lo sperimentatore legge ad alta voce. Per l’attività 8 (avanti), indicare al partecipante di ripetere i numeri nello stesso ordine e all’attività 9 (indietro), di ripeterli nell’ordine inverso. Per entrambi i test, ci sono due prove per lunghezza di sequenza che vanno da 3 a 9 cifre per l’avanti e da 2 a 8 cifre per il test all’indietro. Continuare il test fino a quando non vengono superate due stringhe di numeri alla stessa lunghezza.NOTA: entrambi i test misurano la capacità di conservare brevemente le informazioni, ma il test all’indietro (attività 9) misura anche la capacità di manipolare i numeri e invertire la sequenza. Come tale, nel contesto del presente protocollo, questo compito misura una memoria e una componente cognitiva in relazione alla produzione di bioritmi vocali. Figura 4: Verso biomarcatori digitali clinicamente informati e schede di punteggio: Digitalizzazione dei test clinici tradizionali per consentire l’integrazione di criteri clinici e dati biofisici digitali. Tracce di esempio da test cognitivi standardizzati. (A) Figura complessa di Benson fornita al partecipante per riprodursi immediatamente (al centro) o dopo un ritardo di 10 minuti dalla memoria (a destra). (B) Trail Un’attività che coinvolge numeri che devono essere collegati da una linea in ordine crescente (in alto) e attività Trail B che prevede l’alternanza tra lettere e numeri (in basso). (C) Disegno di un orologio con le istruzioni per impostare l’ora su 10 oltre 11. Per tutte le tracce di esempio, le linee grigie rappresentano la traiettoria degli ascensori della penna durante l’attività di disegno, e le linee blu rappresentano i disegni a penna effettivi. Per l’analisi, esaminiamo entrambi i tipi di traiettorie. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Eseguire le attività 10, 11 e 12 – Puntamento (10 min). Posizionare un bersaglio davanti al partecipante per puntare e toccare. Per l’attività 10 (controllo), indicare al partecipante di puntare al bersaglio 40 volte con la mano dominante. Per l’attività 11 (metronomo), indicare al partecipante di puntare al bersaglio 40 volte con un modo autogestito, mentre l’impostazione del ritmo del metronomo a 35 bpm sullo sfondo, ma non istruire nulla sul battito del metronomo. Per l’attività 12 (puntamento a ritmo), indicare al partecipante di puntare al bersaglio 40 volte al ritmo successivo al ritmo successivo al ritmo metronomo impostato a 35 bpm.NOTA: Il compito di puntamento consente di separare il movimento del partecipante mediante deliberato (movimento in avanti, dal momento in cui la mano è appoggiata fino a quando la mano raggiunge il bersaglio) e spontanea (movimento all’indietro, dal momento in cui la mano tocca il bersaglio fino al raggiunge la sua posizione di riposo) segmenti, analizzando così i segnali biofisici quando il partecipante sta esercitando un controllo volontario (movimento intenzionale), e quando il partecipante esercita poco controllo (movimento spontaneo) (Figura5A ). Introducendo i battiti del metronomo e richiedendo al partecipante di camminare il puntamento al battito del metronomo, è possibile fare un confronto dei segnali biofisici quando il partecipante si muove in modo autogestito e quando il partecipante controlla attivamente il ritmo di movimento a un battito esterno. Condurre le attività 13, 14 e 15 – Camminare (25 min). Istruire il partecipante a camminare naturalmente per 5 minuti in tre condizioni diverse. Per l’attività 13 (controllo), istruire il partecipante a camminare naturalmente per la stanza. Per l’attività 14 (metronomo), istruisci il partecipante a camminare naturalmente per la stanza mentre imposti il metronomo in modo che sia battuto sullo sfondo per 12 bpm. Per l’attività 15 (respirazione a ritmo sostenuto), istruire il partecipante a camminare naturalmente per la stanza mentre passa la frequenza respiratoria al ritmo del metronomo impostato alle 12 bpm.NOTA: Introducendo il battito del metronomo, è possibile fare un confronto dei segnali biofisici mentre il partecipante sta usando l’intero corpo per muoversi e respirare in modo autogestito, e quando il partecipante controlla attivamente il ritmo respiratorio (che di solito automaticamente) durante lo spostamento dell’intero corpo (Figura 5B). Figura 5: Tridimensionale (3D) traiettorie e la loro velocità-ampiezza time series uscita durante i movimenti volontari della parte superiore del corpo. Comportamento di puntamento mirato agli obiettivi per il controllo volitivo della sonda utilizzando una versione del compito di tremore cinetico della Società del Disordine del Movimento – Scala di valutazione unificata della malattia di Parkinson (MDS-UPDRS). (A) Partecipante e avatar in posizione seduta che svolgono la parte superiore del corpo, attività di puntamento verso obiettivo (in alto); Traiettorie di posizione 3D del movimento in avanti (al bersaglio) e all’indietro (alla posizione di riposo) (in basso a sinistra); e i corrispondenti profili di velocità lineari che mostrano la serie temporale di fluttuazioni di ampiezza di velocità (m/s) e intervalli inter-peak (ms), derivati dal flusso vettoriale della velocità lineare (in basso a destra). (B) Partecipante e avatar nell’attività a piedi (in alto); Traiettorie di posizionamento 3D di diverse parti del corpo (in basso a sinistra) e profili di velocità corrispondenti (in basso a destra). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Condurre le attività 16 e 17 – Face Video (10 min). Istruire il partecipante a sedersi comodamente, e impostare una telecamera di fronte al partecipante. Per l’attività 16 (controllo), indicare al partecipante di fissare uno spazio senza stimoli per 5 minuti. Per l’attività 17 (sorriso), istruisci il partecipante a guardare un video divertente per 5 minuti.NOTA: la configurazione richiede circa 30 minuti e l’intero protocollo richiede circa 60 minuti e altri 10 minuti per PWP.

Representative Results

Parametri di interesse Ci sono molti parametri di movimento che possiamo estrarre dalle traiettorie dei segnali digitali biofisici generati dal sistema nervoso della persona. Qui ci concentriamo sulle forme d’onda EEG elettroencefalogramma (rappresentante del sistema nervoso centrale, uscita CNS), movimenti corporei (rappresentante del sistema nervoso periferico, l’uscita PNS), e i segnali cardiaci (rappresentante della autonomica sistemi nervosi, uscita ANS). Per i segnali correlati al CNS e all’ANS, utilizziamo le fluttuazioni nell’ampiezza di picco delle forme d’onda EEG ed ECG (V) convertite nei picchi di micromovimento senza unità (standardizzati) (MMS) (vedi sotto). Per i segnali relativi al PNS, utilizziamo le traiettorie del centro di massa (COM) e le serie temporali dei loro profili di velocità (m/s), per derivare l’MMS senza unità corrispondente. Una volta raccolti gli MMS, possiamo integrarli in un grafico ponderato, basato su una serie di analisi del segnale pairwise tra sensori e livelli di funzionamento del sistema nervoso. Questo passaggio ci consente di utilizzare le analisi di connettività di rete sui segnali combinati. Produciamo quindi grafici interpretabili14,15 che illustrano i cambiamenti nella topologia di rete autoemergenti. In particolare, quando confrontiamo questi grafici attraverso i tre compiti di puntamento e/o di camminata, possiamo osservare come i segnali biofisici rispondono a un ritmo esterno in modo passivo (cioè quando il metronomo batte spontaneamente rientra nel bioritmo) e in un modo attivo (cioè, quando il partecipante tenta deliberatamente di passo la mano che punta o i movimenti di camminata al battito del metronomo). Possiamo anche studiare modelli di trasmissione delle informazioni attraverso i nodi di rete che rappresentano il CNS, il PNS e i livelli di funzione ANS. Analisi stocastiche sugli MMS da strati multifunzionali di segnali biofisici I segnali biofisici sfruttati dalla griglia indossabile di sensori in tutto il corpo, danno origine a serie temporali di picchi e valli, che variano in ampiezza e tempismo. Gli MMS di questi segnali biofisici16 sono le fluttuazioni di ampiezza e tempistica dei picchi, per cui le ampiezze vengono normalizzate a un valore senza unità che va nell’intervallo reale [0,1], consentendo così l’integrazione e il confronto tra i segnali provenienti da diversi strati funzionali del sistema nervoso: CNS, PNS e ANS. Questi diversi strati di funzionalità richiedono diversi livelli di controllo neuromotorio e possiedono diverse gamme di ampiezza tra gli individui. Hanno anche diversi intervalli inter-picco. Mentre la normalizzazione MMS conserva i tempi dei picchi originali, cattura anche le variazioni nell’ampiezza. Tale normalizzazione si ottiene dividendo ogni ampiezza di picco locale per la somma dell’ampiezza di picco e la media dei segnali campionati all’interno dei due minimi locali vicini che circondano il picco: Questi picchi continui nell’intervallo [0,1] dei numeri reali conservano le informazioni sulle fluttuazioni di temporizzazione e ampiezza, consentendoci al contempo di trattare la serie temporale come un processo casuale. Adottiamo quindi un processo Gamma sotto la rubrica generale dei processi casuali di Poisson, comunemente usato nel campo delle neuroscienze computazionali per analizzare i picchi binari. Questi metodi analitici sono stati spiegati altrove nel dettaglio3,14,17,18 e vedere la figura 6 per la spiegazione della pipeline analitica e la visualizzazione proposta per aiutare clinica interpretazione. In questo caso, utilizziamo il piano del parametro Gamma attraversato dai parametri di forma e scala dei PDF Gamma che stimiamo empiricamente dalle forme d’onda MMS. Tracciamo anche i punti dei corrispondenti momenti Gamma su un grafico quadridimensionale, per cui la media, la varianza e l’asimmetria si estendono su tre delle dimensioni e la curtosi è rappresentata nella dimensione del marcatore che usiamo per indicare la stocastica della persona Firme. Per ogni attività, i dati di picco MMS derivati dalle serie temporali biofisiche vengono raccolti e adattati a un PDF Gamma utilizzando la stima massima della probabilità (MLE) con intervalli di confidenza del 95% per ogni parametro Gamma: la forma che denota la forma della distribuzione, e che denota la dispersione (rapporto rumore/segnale). Come tale, stimiamo con alta fiducia, la migliore famiglia continua di PDF che cattura le fluttuazioni dei bioritmi dei sistemi nervosi della persona attraverso diversi livelli di funzionalità che questi compiti richiedono. Questi strati funzionali spaziano da abilità cognitive astratte di alto livello e capacità di memoria, al controllo neuromotorio volontario e ai movimenti consequenziali spontanei derivati dai compiti mirati. Esaminiamo anche i movimenti automatici e la capacità del sistema di intrappolamento fisico con i battiti del metronomo al minuto. Figura 6: Pipeline analitica statistica per lo sviluppo di biomarcatori digitali dinamici e applicazioni per lo sviluppo di applicazioni future (APP). (A) Centro di massa (COM) Traiettoria di posizione 3D mentre la persona va in giro. (B) Fluttuazioni di velocità del COM con picchi in ampiezza evidenziati con un punto rosso. (C) MMS standardizzato dalle fluttuazioni dei picchi di velocità COM (punti rossi) nell’intervallo [0,1] del valore reale. (D) Istogrammi di frequenza dei picchi MMS (punti rossi in MMS). (E) Funzioni di densità di probabilità (PDF) che adattano l’istogramma di frequenza evolvendo nel tempo dalla memoria meno, più casuale, distribuzione esponenziale (rosso) a qualche distribuzione inclinata transitoria (blu), al gaussiano (predittivo) con basso dispersione (GOAL, cerchio verde). Questa distribuzione ideale (verde) appare nei giovani atleti e fissa l’obiettivo per i casi predittivi, ad alto rapporto segnale-rumore. (F) Stima della massima probabilità (MLE) utilizzata per adattare il miglior PDF (con il 95% di confidenza) ai dati empirici. I valori dei parametri risultanti localizzano sul parametro Gamma plane le firme stocastiche in evoluzione (processo gamma) dalle fluttuazioni di velocità COM: “forma log” rappresenta la forma della distribuzione che va da esponenziale a inclinato a simmetrico (ideale Gaussian); “scala di log” è il rapporto rumore-segnale (dispersione) che implica il tipo di feedback cinestetico il cervello (più probabilmente) ottiene22,23. I colori rappresentano gli stati stocastici in quanto si evolvono dinamicamente nel tempo. (G) Distanza di probabilità (distanza metrica di Wasserstein7) dall’OBIETTIVO ideale di basso rapporto rumore-segnale (bassa dispersione) e alta prevedibilità (distribuzione simmetrica) presente nei neurotipi; lontano da feedback inadeguato (rumore casuale) trovato in PD più avanzata, pazienti deam-rented24,25,26,27, schizofrenia28 e autistici individui3 , 18 mi lato , 22 Milia , 29. ( (H) La visualizzazione semplificata per rappresentare questi stati stocastici che si evolvono nel tempo si basa sulla relazione di legge di potenza tra i parametri di forma e scala. Tali elementi visivi per lo sviluppo futuro di app possono fornire feedback clinici in tempo reale, di facile comprensione, a PWP e al team sanitario al fine di migliorare la precisione nella valutazione e nella pianificazione del trattamento. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Risultati da diverse modalità di dati Ai fini del presente documento, abbiamo esaminato i dati di tre PWP e di tre partecipanti sani con i dati demografici riportati nella tabella 1. I tre PWP sono stati scelti tra 10 PWP che abbiamo registrato, per rappresentare un caso con una lieve PD (livello di valutazione della malattia di Parkinson unificato [UPDRS] punteggio 16), un caso moderato (punteggio UPDRS 25), e un caso grave (punteggio UPDRS 44). Due partecipanti sani sono stati scelti tra 15 individui sani che abbiamo registrato, in quanto hanno più strettamente abbinato il PWP in età e sesso; un partecipante sano è stato scelto dalla fascia di età più giovane per rappresentare un riferimento sano ideale per il confronto. partecipante disordini mpl Sesso età UPDRSa 1 : il nome del Pwp F 64 del sistema 44 (di sistema) 2 Il nome del sistema Pwp m 65 ( : il nome del 25 mi lato 3 (COM del nome Pwp m 64 del sistema 16 4 DEL psu’ nessuno m 26 del sistema di non pertinente 5 Del numero 3( nessuno F 65 ( : il nome del non pertinente 6 È possibile: nessuno m 67 ha non pertinente un Punteggio massimo 108. Tabella 1: Dati demografici dei partecipanti. Nel test cognitivo e della memoria (movimento della penna), sono state registrate le traiettorie di posizione dei movimenti della penna e la velocità lineare è stata estratta per derivare la serie temporale dell’ampiezza di velocità. Quindi l’MMS dalle fluttuazioni dell’ampiezza di velocità sono stati derivati per ogni attività di disegno. I pazienti sono stati raggruppati in base ai punteggi classificati mediani della Società per i Disturbi del Movimento (MDS-UPDRS), con la massima gravità della PD indicata dal punteggio più alto al di sopra del valore mediano della coorte. Tre partecipanti rappresentativi di ogni cluster che la classificazione mediana dei punteggi determinati vengono utilizzati per visualizzare i risultati in relazione a tre controlli rappresentativi. Un controllo è giovane (maschio di 26 anni) che rappresenta uno stato ideale di controllo neuromotorio durante i giovani. Gli altri due sono controlli di invecchiamento sani; una donna di 65 anni e un maschio di 67 anni. Figura 7 raffigura le traiettorie di COM e Figura 8 raffigura i processi Gamma corrispondenti dall’MMS derivato dai suoi profili di velocità di traiettoria. Figura 7: Traiettorie di esempio del COM riassumono le traiettorie di 17 posizioni del corpo durante l’esecuzione di alcuni test di disegno cognitivo con tracce digitalizzate effettive. Prestazioni di esempio durante la figura complessa di Benson (attività 1 e 7) e test di trail making (attività 2-5). (A) La figura complessa di Benson utilizzata in questo protocollo. (B) Test di trail con numeri e lettere in base al quale l’obiettivo è quello di collegarli in un ordine prescritto tracciando una linea lungo un percorso ordinato (task 4 – Trail B). (C) Esempi di tracce di penna della figura complessa di Benson e traiettoria 3D COM da 65 anni di controllo femminile (blu) e PWP con Punteggio MDS-UPDRS di 44 (rosso). Il lato sinistro mostra i risultati quando il partecipante ha copiato immediatamente la figura (attività 1), e il lato destro è quando il partecipante ha richiamato la figura dopo 10 minuti di ritardo (attività 7). In entrambi i casi il disegno continuo insieme agli ascensori a pennaviene acquisito per mostrare variazioni dall’esitazione, ecc. ( D) Prestazioni del controllo rispetto al PWP nelle attività Trail A (task 3) e Trail B (task 5). Si notino le modifiche nelle traiettorie COM e nei disegni effettivi. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. La figura 8 mostra i risultati del miglior MLE adattato Gamma-PDF con 95% di fiducia per i partecipanti sani e i partecipanti del paziente. In ogni compito di disegno, i pazienti stratificati oltre ai controlli. Inoltre, hanno stratificato all’interno del loro gruppo e differenziato in base ai punteggi classificati mediani MDS-UPDRS. Ogni paziente è rappresentato come i momenti del PDF empiricamente stimato sui pannelli in alto, mentre i pannelli inferiori raffigurano le curve PDF per ogni partecipante. Attraverso i pannelli, il lettore può apprezzare la famiglia di PDF estesa da ogni persona attraverso i compiti. Confrontare questo approccio con tutti i modelli parametrici (presupposti) di dimensioni unica. Figura 8D mostra il disegno continuo della figura dell’orologio (attività 6) come catturato dalla punta della penna (compresi gli ascensori penna). Figura 8: I picchi di micromovimento (MMS) stratificano le coorti e creano biomarcatori digitali dinamici personalizzati interpretabili per compiti cognitivi. Le fluttuazioni momento per momento (l’MMS senza unità) derivate dalle traiettorie 3D del COM durante i test cognitivi localizzano in modo univoco ogni partecipante lungo una mappa stocastica. Il COM riassume 17 traiettorie di posizione attraverso il corpo co-registrazione movimenti mentre la persona esegue compiti cognitivi e disegna su una tavoletta digitale. (A) I momenti gamma sono stati stimati empiricamente durante il test Trail B (task 5) collegando lettere e numeri (asse x medio; deviazione standard dell’asse y; dimensione dell’asse z di asimmetria e curtosi) dalla stima della probabilità massima con una fiducia del 95% il pannello superiore. Ogni marcatore rappresenta la posizione unica della persona nello spazio di probabilità. Ogni punto denota un PDF separabile univoco visualizzato nel pannello inferiore, stratificando così i punteggi classificati della mediana UPDRS del PWP (leggenda). (B) Il compito di copiare la figura complessa di Benson (attività 1). (C) Attività di disegno dell’orologio (attività 6). (D) i disegni dell’orologio effettivi catturati dalla penna digitalizzata che mostra la traccia continua (compreso il sollevamento della penna). Tutte le cinematiche della penna e del corpo pieno in movimento sono registrate in modo sincrono con EEG-EKG (non mostrato) per derivare empiricamente le firme stocastiche multistrato (cognitive, volontarie, spontanee, automatiche, autonomiche). Questo approccio personalizzato (processo gamma) contrasta con il “modello unico” che assume un PDF teorico, e attraverso grandi medie, leviga come importanti fluttuazioni di ampiezza e tempistica delle forme d’onda. I picchi di micromovimento (MMS) e l’approccio al processo Gamma stratificano le coorti e creano biomarcatori digitali personalizzati interpretabili per compiti cognitivi. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Poi presentiamo i risultati dei movimenti corporei (puntamento volontario contro camminata automatica). I movimenti di disegno non richiedono lo stesso livello di obiettività dell’obiettivo di puntare a una destinazione (ad esempio, le attività 10-12). Per essere in grado di valutare i livelli di controllo volitio, usiamo il compito di puntare a un bersaglio spaziale. Come prima, utilizziamo le traiettorie del COM riassumendo i movimenti cinematici di 17 posizioni del sensore (Figura 9). Prendiamo prima le serie temporali di ampiezza di velocità e poi abbiamo derivato l’MMS dalle fluttuazioni di ampiezza momento per momento. Il pannello a sinistra nella figura 10 mostra i risultati delle analisi stocastiche durante l’attività di puntamento in corrispondenza della previsione (attività 10). Pannello centrale nella figura 10 Mostra i risultati dell’attività di puntamento quando un metronomo è impostato a 35 bpm, senza indicare al partecipante della sua presenza (attività 11). Pannello destro in Figura 10 mostra i risultati del caso in cui i partecipanti sono istruiti a passo che puntano i loro movimenti al ritmo del metronomo (attività 12). Figura 9: Traiettorie tridimensionali della COM durante le attività di puntamento in tre contesti diversi, indicando regolarmente di prendere una misurazione di base (attività 10), indicando mentre un metronomo batte in background a 35 bpm senza avvisare il partecipante della presenza del metronomo (attività 11), e indicando in presenza del stesso ritmo metronomo, ma dopo aver indicato al partecipante di ritmo del metronomo (task 12). (A) Prestazioni del partecipante al controllo. (B) Performance del PWP nel gruppo con il rating di gravità più basso in base alla classificazione mediana dei punteggi MDS-UPDRS dell’intera coorte. (C) PWP nel gruppo medio di gravità-range. (D) PWP nel gruppo di gravità più elevato. Si noti la degradazione della traiettoria COM con l’aumento dei punteggi MDS-UPDRS. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. I risultati del processo Gamma sono illustrati nella Figura 10 in base alla quale è possibile distinguere ogni sottotipo PWP e tenere traccia della modifica nelle firme stocastiche da contesto a contesto. Il compito di puntamento ha rivelato la sensibilità di queste analisi a situazioni contestuali. Per lo stesso compito di puntamento, i cambiamenti nella condizione del metronomo hanno suscitato diverse firme stocastiche tra le condizioni. In particolare, possiamo osservare il cambiamento dei bioritmi COM quando spontaneamente (senza istruzioni) allenati con il battito del metronomo contro la condizione in cui il partecipante è stato incaricato di camminare deliberatamente i movimenti di puntamento al metronomo battere. Questo compito ha dimostrato che alla linea di base dei movimenti della parte superiore del corpo, i livelli di controllo volontario differiscono tra PWP in base a diversi punteggi MSD-UPDRS. In particolare, minore è il punteggio, minore è il rapporto tra rumore e segnale (il valore del parametro di scala) sul piano del parametro Gamma (Figura 10A) e più simmetrico è il valore della forma PDF. Questa relazione ordinata tra punteggi UPDRS classificati in mediana e dati digitali è stata alterata con la presenza del metronomo e ulteriormente differenziata tra le condizioni di puntamento spontanee (non istruite) e quelle deliberate (istruite). Figura 10: Valutazione digitale dinamica di tre attività di puntamento specifiche. L’output del processo gamma dall’MMS derivato dalle fluttuazioni nella serie di velocità COM distingue all’interno e tra i gruppi PWP e controlli durante le tre attività di puntamento (attività 10-12). (A) Il piano del parametro Gamma mostra le differenze tra PWP e i controlli. (B) Per ogni condizione di puntamento, i momenti Gamma stimati empiricamente dal processo Gamma, distinguono tra PWP e controlli; e all’interno di ogni gruppo, le firme stocastiche stratificano i partecipanti in punti diversi. Ogni contesto di attività modifica la posizione del punto sulla mappa. (C) La famiglia dei PDF distingue anche ogni partecipante, ogni gruppo e rivela la differenziazione statistica tra i contesti di attività per il puntamento mirato agli obiettivi. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Abbiamo poi chiesto se queste influenze delle diverse condizioni sul comportamento di puntamento volontario si estenderebbero ai movimenti automatici di camminata. A tal fine, abbiamo eseguito lo stesso protocollo di cui sopra, cioè usando il metronomo, mentre il partecipante camminava nella stanza. Il ritmo del metronomo è stato impostato in questo caso a 12 bpm. Figura 11 Mostra le traiettorie COM per i controlli e la mediana PWP-ranked in base ai punteggi MDS-UPDRS. I risultati dell’analisi stocastica dell’attività a piedi sono illustrati nella figura 12. Figura 11: Valutazione digitale dinamica di tre compiti specifici. Compito di camminare per accertare il rapporto rumore-segnale delle fluttuazioni di ampiezza di velocità, derivato dalle traiettorie 3D della COM da 17 posizioni attraverso il corpo. (A) traiettorie 3D della COM nel partecipante al controllo, mentre la persona cammina avanti e indietro durante la camminata naturale (attività 13); camminare in presenza di un metronomo senza istruzione, per misurare l’intrappolamento spontaneo ai battiti del metronomo (task 14); e camminare mentre si cammina deliberatamente la frequenza respiratoria ai battiti del metronomo, come indicato (task 15). (B) PWP con punteggio UPDRS di rango inferiore. (C) PWP con punteggio UPDRS più alto degrada la traiettoria COM 3D. (D) PWP con il punteggio UPDRS più alto classificato mostra traiettorie COM molto perturbate. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Figura 12: Capacità di intrappolamento fisico spontaneo e istruito mentre si cammina. Biomarcatore digitale informato da MDS del compito di camminare. (A) Stratificazione del PWP durante la camminata naturale in linea con i punteggi di mediana. (B) Metronome sposta spontaneamente le firme stocastiche. (C) Istruito camminare a piedi al ritmo del metronomo cambia firma. (D-F) Il piano dei parametri di log-log gamma localizza i gruppi lungo diverse forme e scala dei PDF (rapporto rumore-segnale) con fluttuazioni più rumorose e più casuali nel PWP. (G-I) I PDF stimati empiricamente rappresentati nei pannelli D-F al di sopra di una famiglia che si sposta con il contesto in un modo unico per ogni persona. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Dal momento che tutte le attività cognitive e di memoria possono essere eseguite mentre webcam del computer registra il volto, è possibile utilizzare OpenPose, un software di apprendimento automatico open source che è apertamente disponibile per i ricercatori35, ed estrarre le informazioni facciali, che può essere utilizzato per dedurre informazioni relative al sentiment o contenuti emotivi. Spesso nella PD le espressioni facciali diminuiscono come l’esaurimento della dopamina può alla fine provocare basso tono muscolare. Qui il processo gamma può essere utilizzato anche per accertare le aree del viso che sono più attive durante un determinato compito, o per sondare contenuti emotivi accertando l’area-transizioni tra le emozioni. La figura 13 mostra un esempio di tali analisi utilizzando il video dal volto di un partecipante durante le attività 16 e 17. I 70 punti utilizzati per catturare micro-movimenti del viso sono collocati in corrispondenza con le aree ai nervi trigeminici v1 (29), V2 (14), V3 (27)8 (Figura 13A) per valutare, ad esempio, in questo caso, quale area cambia al massimo quando passando da un volto neutro a un sorriso. Questo tipo di analisi può essere sistematicamente utilizzato per sondare altri aspetti non motori della PD, tra cui la depressione e la comunicazione sociale in generale. Per compensare lo zoom incerto della fotocamera, il movimento umano naturale e le dimensioni effettive del viso, normalizziamo il volto nel modo seguente: supponendo che la fotocamera sia fissa, mapperemo ogni faccia su una “faccia unitaria” con x ”,’ 0 e varianza dell’unità. Per ogni fotogramma del video, normalizziamo ogni punto x’ , x- x , y’ , y- , e ridimensioniamo ogni coordinata in base alla varianza della maschera complessiva per il fotogramma specificato, per ottenere la varianza dell’unità per ogni maschera. Trattiamo quindi ogni punto della serie temporale delle facce come deviazioni dalla maschera precedente, poiché presumiamo che la faccia non si deformi in modo plastico durante la registrazione. Il risultato è una serie temporale di 70 canali di coordinate di posizione (Figura 13B). Le fluttuazioni dell’ampiezza di velocità estratte dai flussi posizionali e di velocità che danno aumento a queste serie temporali vengono convertite in MMS e input al processo Gamma, rivelando così i PDF e i loro turni con transizioni emotive (Figura 13C). Ad esempio, la transizione da un’espressione neutra a un sorriso sembra impercettibile nella figura 13B, ma gli spostamenti stocastici rivelano la zona V2 come la più sensibile, cambiando al massimo il PDF. Figura 13: Analisi del sentiment dai dati video acquisiti tramite OpenPose. (A) Aree facciali secondo il nervo trigeminale, che trasporta fibre afferenti somatiche generali (GSA). Queste fibre innervano la pelle del viso attraverso le divisioni oftalmiche (V1), mascellari (V2) e mandibolari (V3) utilizzate qui per studiare le transizioni tra espressioni facciali (neutro vs sorriso). (B) Utilizzando alcuni minuti di video acquisiti con videocamere disponibili in commercio, è possibile estrarre le informazioni sul volto con OpenPose e rendere i 70 punti sul viso secondo le aree V1, V2, V3 (codici colore come nel pannello A). Gli MMS di queste serie temporali vengono quindi inseriti in un processo Gamma e i parametri Gamma di scala e forma vengono stimati empiricamente per ogni condizione. (C) Le analisi rivelano che l’area V2 è in questo caso al massimo influenzata dalla transizione da neutro a sorriso, per questa particolare persona, in quanto il cambiamento in PDF è il più grande. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Figura 14: Integrazione di segnali biofisici digitali provenienti da più strati dei sistemi nervosi utilizzando grafici non diretti ponderati e metodi teorici dell’informazione. Connettività di rete di informazioni reciproche a coppie tra tutti i segnali EEG, motion (magnetometer) e EKG. (A) La misura di connettività del partecipante sano del rappresentante durante i tre compiti di camminata – controllo del compito 13 (a sinistra), collocamento del metronomo spontaneo (al centro) e compito 15 istruito la respirazione a passo (a destra). Ogni nodo rappresenta il segnale di un singolo sensore; il colore della linea rappresenta il livello di MI, dove il colore più luminoso indica una maggiore connettività; il colore del nodo rappresenta l’MI medio del segnale di quel sensore con tutti gli altri sensori. La scala dei colori è impostata in modo da essere la stessa in tutte le attività e tutti i partecipanti ed è arbitrariamente impostata per avere il colore più luminoso per il valore MI massimo in tutte le attività e i partecipanti e per avere il colore più scuro per il valore MI minimo in tutte le attività e partecipanti s. La connettività del partecipante sano mostra la connessione più forte tra i nodi del cervello e del corpo. (B) PWP con misura di connettività UPDRS 16, con lo stesso layout schematico del pannello A, mostra una densità minore nella sua connettività rispetto alla rete dei partecipanti sani. (C) PWP con misura di connettività UPDRS 44, con lo stesso layout schematico del pannello A, mostra il modello di connettività più sparse nel cervello e nel corpo. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. Accertamo la quantità di informazioni trasmesse da questi bioritmi. A tal fine, utilizziamo l’approccio teorico dell’informazione sviluppato da Shannon19, utilizzando le informazioni reciproche (MI) tra ogni coppia di segnali di sensori (ad esempio, sensore EEG, sensore di movimento, sensore ECG). A tal fine, abbiamo ottenuto le ampiezza MMS da ogni tipo di forma d’onda. MI tra due sensori valuta il livello di incertezza ridotto nel segnale di un sensore introducendo le informazioni del segnale dell’altro sensore; quando MI è alto, questo implica che i due segnali sono altamente collegati, e quando è basso, questo implica che i due segnali sono per lo più indipendenti. In particolare, L’MI viene calcolato come:Specifically, MI is computed as: dove è il valore dell’istogramma normalizzato della distribuzione dei valori per il segnale X ed è il valore dell’istogramma normalizzato della distribuzione congiunta dei valori per il segnale X e Y. I contenitori di campionamento sono stati impostati per l’incremento in 0,05, che vanno da 0,5 al valore di ampiezza massimo. Dettagli sulla derivazione di questa formula possono essere trovati in molte pubblicazioni sulla teoria dell’informazione con applicazione sulle analisi cliniche20,21. Nel complesso, il partecipante sano ha mostrato una rete più connessa durante le tre attività di camminata, mentre i partecipanti al paziente avevano una connessione più scarsa, come illustrato nella figura 13. Non solo la trasmissione di informazioni attraverso la rete, per cui le informazioni reciproche sono state derivate da bioritmi auto-sensed, è molto più bassa in PWP; ancora più importante, ci sono differenze fondamentali nei modelli di trasmissione MI tra le condizioni, che variano da paziente a paziente. Qui possiamo ulteriormente utilizzare le metriche di connettività dalle analisi di rete per riassumere le caratteristiche topologiche di queste reti in evoluzione e come tali, fornire indici aggiuntivi di capacità di rientro fisico, riflettendo anche i livelli di comunicazione tra cervello, corpo e cuore quando si verifica l’intrappolamento fisico legato al metronomo rispetto a quando non lo fa.

Discussion

Questo lavoro introduce un nuovo protocollo che consente l’integrazione di test clinici tradizionali con i dati digitali provenienti dai segnali biofisici prodotti dai sistemi nervosi mentre la persona esegue tali test. Introduciamo l’uso di SPIBA e MMS come piattaforma unificante per combinare tipi di dati diversi, come punteggi discreti da metodi di osservazione a matita e carta e dati digitali continui provenienti da sensori biofisici. I metodi sono illustrati utilizzando una coorte di PWP e controlli abbinati a età e sesso, con un ulteriore controllo giovane come riferimento sano ideale per il confronto. Dimostriamo che i test clinici tradizionali (ad esempio, quelli che possono far parte del MoCA e del MDS-UPDRS) possono essere utilizzati per mediare la coorte ed estrarre automaticamente, dalla variabilità intrinseca dei punteggi del gruppo, informazioni che stratificano i dati nel regno in base ai livelli di gravità clinicamente definiti. Tali livelli si allineano bene con i livelli di MDS-UPDRS clinico e le prestazioni del test cognitivo/memoria. Ad un altro livello di attuazione, quindi, esaminiamo i bioritmi dei sistemi nervosi sfruttati dal SNC, dal PNS e dagli strati ANS, caratterizzando così diversi livelli di autonomia e controllo. Forniamo dati campione e firme stocastiche derivate da tali dati, esaminate attraverso l’ottica dei criteri clinici. Con tale approccio, possiamo differenziare i pazienti dai controlli sani; e attraverso i bioritmi digitali, differenziarsi all’interno del PWP, sui loro livelli di gravità clinicamente definiti.

Allineando i dati digitali biofisici con i criteri clinici in questo modo, forniamo un insieme interpretabile di criteri in grado di monitorare in modo più dinamico i cambiamenti individualizzati nei risultati. Coniamo questi nuovi risultati misurano i biomarcatori digitali dinamici, perché si basano su dati digitali, ma forniscono risultati interpretabili secondo criteri clinici ben consolidati e convalidati. Essi sono derivati dalla serie temporale di processi del sistema nervoso, e catturano la natura dinamica di tale. In particolare, siamo in grado di utilizzare criteri sia motori che non motori. Come tale, possiamo iniziare a quantificare gli aspetti non motori della PD che ora sono noti per precedere il deterioramento dei sintomi motori che convenzionalmente hanno definito il disturbo finora. Ad esempio, le analisi facciali come quelle qui presentate potrebbero essere utilizzate per esaminare microgesti facciali spontanei durante il sonno REM per costruire un repertorio di quelli che potrebbero prevedere il deterioramento delle attività motorie. Allo stesso modo, potremmo usare questi metodi per esaminare i livelli di dolore durante le attività quotidiane e valutare le loro potenziali correlazioni con le attività durante il tempo di sonno REM. Questo è importante, perché sia il sonno REM e la disregolazione del dolore sono noti per precedere i problemi motori in seguito definendo il livello di gravità di PD⁵^,⁶^,⁷. Utilizzando la nostra digitalizzazione dei vari compiti clinici tradizionali, altre attività non motorie incorporate nei compiti clinici utilizzati per sondare le capacità cognitive e di memoria sono state caratterizzate qui, e gli indici di tali attività mappati ai sintomi motori. Questi metodi sono suscettibili di collegare la ricerca di base e le pratiche cliniche nella malattia di Parkinson. Possono anche essere estesi ad altri disturbi del sistema nervoso.

Oltre all’uscita motoria dal viso, durante il sonno REM, possiamo esaminare i gesti facciali durante le situazioni sociali naturali all’interno del quadro di auto-rilevamento o reafference cinestetica per misurare i livelli di feedback reafferent il cervello del paziente molto probabilmente ottiene. Qui, nonostante le sottili differenze nei microgesti attraverso le aree facciali corrispondenti alle regioni trigeminali afferenti V1, V2, V3, è stato possibile individuare il partecipante rappresentativo, quale regione del viso ha spostato al massimo il firme stocastiche durante la transizione tra stati neutri e naturalmente sorridenti. Ciò suggerisce che utilizzando lo SPIBA e l’MMS, saremo in grado di valutare altri aspetti non motori (sensoriali) della PD relativi alle difficoltà con l’input sensoriale dai canali cinestetica-tocco. Questi sono stati trovati per essere problematico nella PD, anche durante le prime fasi del disturbo²⁴. Poiché sensoriale e motorio vanno di pari passo, queste informazioni potrebbero aiutarci a prevedere problemi motori più evidenti che emergono più avanti nella progressione di questo disturbo¹^,⁷. Ipotiamo che questi canali cinestetici lungo le aree trigemine del viso possano anche aiutarci a dissociare diversi tipi di disregolazione del dolore, compresi quelli relativi alle alterazioni del sonno⁵^,⁶.

I metodi attuali forniscono un nuovo modo di esaminare i segnali biofisici ottenuti dal sistema nervoso centrale, periferico e autonomo in tandem, in condizioni diverse che richiedono diverse competenze cognitive e diversi livelli di autonomia e controllo neuromotorio. Utilizzando il quadro SPIBA, in cui le analisi stocastiche e le analisi di rete accoppiate vengono applicate sui dati MMS standardizzati, è anche possibile caratterizzare oggettivamente le attività cognitive. I quindici compiti che sono stati utilizzati in questo esperimento richiedono diversi tipi di abilità cognitive (ad esempio, abilità visuo-costruttive, memoria visiva, capacità di scansione percettiva) e diversi livelli di controllo cognitivo (ad esempio, deliberatamente passo il puntamento del puntamento velocità, ritmo la velocità respiratoria come indicato). Per questo motivo, i modelli di stocasticità e connettività della trasmissione di informazioni CNS-PNS-ANS dei segnali biofisici esposti durante questi compiti, possono essere utilizzati per caratterizzare diversi livelli di carichi cognitivi e il loro impatto sulla produzione motoria.

Mentre sottolineiamo i vantaggi dei nostri nuovi metodi e protocolli analitici, sottolineiamo anche avvertimenti e limitazioni pratiche che dovrebbero essere prese in considerazione quando si adotta la nostra piattaforma di registrazione per la raccolta sincrona dei dati. Questo perché in questa configurazione, ci sono più tipi di software di registrazione in streaming su un singolo computer per scopi di sincronizzazione, che richiedono la potenza di calcolo del computer per essere alta, altrimenti si potrebbe incorrere in perdita di dati, congelamento del computer e / o eccesso rumore. Nella progettazione corrente, due software di streaming (EEG e motion capture) e LSL sono stati eseguiti su un singolo computer. Come tale, abbiamo dovuto essere consapevoli del sovraccarico di elaborazione e possibile congelamento del computer. Questo è stato uno dei motivi per cui abbiamo utilizzato uno dei canali EEG per estrarre i segnali ECG. I computer con una maggiore capacità di memoria e processori più veloci potrebbero essere in grado di gestire contemporaneamente uno streaming simultaneo di un software ECG separato con l’EEG e la griglia di sensori della cinematica. Questi problemi sono di natura pratica e indipendenti dai metodi analitici (SPIBA) e dai tipi di dati standard (MMS) che offriamo. Tuttavia, riteniamo importante avvisare l’utente finale della necessità di valutare la potenza di calcolo prima di progettare il protocollo per la co-registrazione dei dati da più flussi.

Un altro avvertimento che sottolineiamo è che, i 15 compiti illustrati nel protocollo sono un sottoinsieme di ciò che può essere utilizzato per sviluppare biomarcatori digitali dinamici. Ai fini di questo documento, ci siamo limitati ad alcuni compiti a causa del vincolo di spazio, e abbiamo scelto quelli che coinvolgevano diversi livelli di controllo e movimento corporeo, e infatti possiamo aggiungere altri compiti non inclusi in questo documento. Il nostro obiettivo è quello di derivare un sottoinsieme più piccolo di attività che richiederebbero meno tempo e fatica. Infatti, dal nostro laboratorio, i compiti di puntamento (compiti 10-12) sono un insieme di compiti che abbiamo trovato essere un modo efficace ed efficiente per caratterizzare le firme stocastiche dei bioritmi variavano da diversi livelli di controllo volontario e disturbi neurologici, tra cui PD ²⁴ Mi lasa’ di ^, ³⁰.

I risultati rappresentativi mostrati in questo studio sono un piccolo sottoinsieme di ciò che può essere fatto con i set di dati MMS derivati dalle forme d’onda dei biosensori e dalla didascalia del movimento delle telecamere, utilizzando i metodi SPIBA. A scopo illustrativo, abbiamo esaminato l’MMS in ampiezza e ci siamo concentrati sulle fluttuazioni dell’ampiezza della velocità lineare derivate dalla COM della persona. Il COM è un segnale di riepilogo da tutti i 17 sensori del corpo che abbiamo co-registrato. Tuttavia, potremmo estendere le analisi ad altri parametri di rotazione e ad altre variabili cinetiche (ad esempio, forze e pressione) che generano serie temporali di parametri fluttuanti (ad esempio, come abbiamo fatto con i dati del volto). Inoltre, a causa del vincolo di spazio, abbiamo solo illustrato l’analisi dei dati EEG in base alle sue informazioni sull’ampiezza del cuoio capelluto, ma possiamo anche applicare queste analisi ai dati derivati dallo spazio di origine³¹. Per tutte le modalità di dati, potremmo anche esaminare la stocasticità dei tempi tra i picchi (invece dell’ampiezza di picco), che generano anche serie temporali. Altre serie temporali di parametri possono essere derivate da tali forme d’onda, e il loro MMS può essere utilizzato per accertare coerenza e connettività dalla rete che è stata costruita³²^,³³^,³⁴. Inoltre, queste analisi possono essere estese anche al dominio di frequenza³⁴. Oltre all’analisi reciproca della rete informativa, avremmo potuto concentrarci su altre caratteristiche topologiche della rete per differenziare PWP e controlli e stratificare il PWP. Ai fini di questo documento, ci concentriamo sull’utilità di queste analisi come strumento, ma attraverso questo tipo di caratterizzazione, acquisiamo conoscenze per fornire interpretazioni clinicamente informate dei dati digitali che questi strumenti analitici forniscono.

Gli attuali metodi descritti in questo studio servono a introdurre alcuni dei molti modi possibili in cui SPIBA e MMS possono essere applicati all’integrazione dei dati clinici e digitali. Offriamo questa piattaforma unificante, un tipo di dati standardizzato e un protocollo sperimentale nella speranza di informare finalmente i dati digitali dei criteri clinici e allo stesso modo aggiungere maggiore precisione dai dati digitali ai metodi tradizionali carta e matita. Tale miglioramento consentirà 1) un monitoraggio più accurato del cambiamento dei sintomi in risposta al trattamento, 2) migliorare la comprensione della progressione naturale della PD nel tempo e 3) facilitare la stratificazione della presentazione dei sintomi della PD (che può dettare clinica unica raccomandazioni per ogni sottogruppo). Come tale, speriamo di applicare questi metodi per ulteriori ricerche nella PD, ma anche vedere l’utilità nell’applicazione clinica pure. Utilizzando dispositivi di qualità commerciale come i telefoni cellulari, è possibile ottenere dati biofisici per eseguire le analisi che abbiamo illustrato in questo documento. Attualmente, ci sono sforzi nella raccolta di tali dati digitali su scala più ampia come lo studio dell’app mPower dell’Università di Rochester (https://parkinsonmpower.org) e di Kaggle. Infatti, utilizzando questi archivi di dati ad accesso aperto, siamo stati in grado di stratificare la PD e il normale invecchiamento degli individui dai dati dell’accelerometro ottenuti dai telefoni cellulari, e di classificare automaticamente le attività che sono incorporate nei test clinici qui^{presentati 35}.

Come passo successivo, ci proponiamo di raccogliere più dati da una più ampia gamma di popolazione PWP e dai loro partecipanti al controllo corrispondenti e registrarli in momenti diversi per essere in grado di eseguire sia un’analisi trasversale che longitudinale utilizzando i nostri metodi. Esistiamo tali dati digitali raccolti offrirebbero molto di più della somma delle loro parti e realizziamo veramente i principi della medicina di precisione in neurologia e psichiatria.

Divulgazioni

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Questa ricerca è finanziata in parte dal Rutgers Discovery Informatics Institute a JR, dal Rutgers University TechAdvance Funds per EBT e JV, dal Consiglio del Governatore del New Jersey per la ricerca e i trattamenti dell’autismo a EBT e dalla Michael J Fox Foundation alla RD.

Materials

Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen	Wacom	KP1302	tablet pen
Intuos Pro	Wacom	PTH451	pen tablet
Lab Stream Layer System	n/a	n/a	open source software to synchronize different devices
Microphone	Zaffiro	B07BDFP6XC	computer microphone
MovAlyzeR	Neuroscript	Version 6.1.0.0.	pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker	Xsens	MTw Awinda	motion capture system
MVN Analyze	Xsens	Version 2019	motion-tracking software
NIC 2.0	NE Neuroelectrics	NE001SW2	Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose	n/a	n/a	open source machine learning software to extract facial information

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Citazione di questo articolo

Ryu, J., Vero, J., Dobkin, R. D., Torres, E. B. Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson’s Disease. J. Vis. Exp. (149), e59827, doi:10.3791/59827 (2019).