Nyrefunksjon og nyresykdom

Nyrene er viktige organer som er involvert i homeostase, blod filtrering og hormonproduksjon. Det er ulike forhold som fører til nyresvikt og etterfølgende starten på Uremi, som har blitt definert som gruppen av systemiske symptomer på grunn av opphopning av avfallsstoffer blodet beholdt på grunn av nyre funksjon lidelser¹. Videre siden homøostatisk evne påvirkes også når det er en nyre-svikt, oppstå høyt blodtrykk på grunn av volumet overbelastning, hvilke er likeledes farlig som det kan føre til hjertesvikt¹. Når den funksjonelle kapasiteten til nyrene er mindre enn 10% – 15%, pasienten må gjennomgå en av følgende behandlingsalternativer: hemodialyse, peritoneal dialyse (PD) eller nyre transplantasjon.

PD er et interessant alternativ som tillater pasienter å fortsette behandling fra komforten av deres hjem eller praktisk talt hvor som helst, dermed unngår behovet for hyppige sykehus besøk og opphold. PD teknikken eliminerer små giftige molekyler og overflødig vann generert av kroppen² gjennom instillasjon en osmotisk væske (peritoneal dialyse væske, PDF) i bukhulen. Denne instillasjon genererer osmotisk graderingen nødvendig for utveksling av solutes og vann mellom peritoneal kapillære og PDF, en prosess kjent som ultrafiltrasjon (UF).

Peritoneal skade forårsaket av Peritoneal dialyse

Bukhulen er dekket av en membran (PM) består av en monolayer av mesothelial celler hviler på en matrise, som også huser noen blodkar, fibroblaster, makrofager og andre celle populasjoner. Dessverre, peritoneal membran alltid lider noen endringer under PD behandling som apoptose og tap av mesothelial cellene, mesenchymal overgang mesothelial (MMT) og endothelial (slutten-MT) celler, rekruttering av inflammatoriske celler og fibrocytes, vaskulære endringer, angiogenese, lymphangiogenesis og/eller fibrose^{3,4,5,6,7,8,9}. Disse endringene er ansvarlig for utviklingen av en UF kapasitet feil¹⁰, som utelukker videreføring av terapi, som krever at pasienten må få et alternativ behandling for å overleve (hemodialyse eller nyre transplantasjon) . Derfor for disse pasientene er det viktig å forsinke eller styrer utviklingen av disse peritoneal endringer.

Det har vært spekulert at Uremi alene kan forårsake betennelse¹¹, men den viktigste lokale faktoren er PDF bioincompatibility. De fleste PDF-filer bruker glukose som osmotisk agent, som forårsaker betennelse. PDF lagringstider og sterilisering, glukose lider en prosess med fornedrelse, og nye produkter fra denne reaksjonen vises, genererer mer betennelse, MMT og apoptose^12,13. Videre er det også muligheten for mekanisk skade metoden instillasjon. Alle disse faktorene, handle kontinuerlig, kan generere en vedvarende og tilbakevendende inflammatorisk stat, fører til kroniske betennelser, som driver membran forringelse og sammenfattet UF feil. Hvordan denne skaden kan bli redusert eller unngått er fortsatt et spørsmål om studien.

Analysere utviklingen av lesjoner: fra menneskelige prøver å dyremodeller

Arbeide med menneskelige biopsier er en begrensende faktor på grunn av vanskelighetene med å skaffe vevsprøver. Disse prøvene kan bare hentes fra operasjoner utført på grunn kateter funksjonsfeil eller transplantasjon, vanligvis etter år med PD behandling. Denne tilnærmingen er nyttig for analyse av patologiske forandringer led av en peritoneal membran utsatt til PDF, men er ikke tilstrekkelig å studere utviklingen av prosessen. En annen mulighet er å analysere celler drenert fra dialyse avløpsvann, men dette heller ikke å gi et komplett scenario. Fletting begge teknikkene er bare mulig med dyr modeller. Peritoneal strukturen ligner blant pattedyr, og derfor er det modeller med ulike dyrearter. Det finnes få studier basert på sau (Rodela et al. ¹⁴ og Barrell et al. ¹⁵) og kanin^16,17 modeller; men er mindre dyr å foretrekke som de er lettere å huset og vedlikeholde, og er også mer økonomisk. Bruk av rotter^{18,19,20,21,22,23,24} tilbyr kortere behandling tid nødvendig å observere Morpho funksjonelle endringer. Det har representert en svært nyttig modell å utforske ulike problemstillinger som effekt av anti-fibrotiske stoffer som for eksempel BMP-7 (Ben morphogenic protein-7)²⁵ og RAS (renin-angiotensin-systemet) målretting^{26,27 , 28}.

Imidlertid murine modellen har dukket opp som en ideell modell med mange fordeler over andre. Mest interessante fordelen er bruke genetisk endret mus for å studere molekylære og mobilnettet grunnlaget for peritoneal skade. Faktisk er mus ofte ansatt for analyse av mange sykdommer, som det er mange forskjellige stammer med forskjellige kjent genetisk bakgrunn. Andre fordeler inkluderer redusert plass kreves for boliger, reduserte kostnadene for eksperimenter (på grunn av dyr mindre størrelse), enkel håndtering, tilgjengeligheten av reagenser og den økende mengden av tilgjengelig informasjon om de ulike stammene av mus siden de er mest brukte dyr i forskning.

En mus-basert modell ansette en implantert enhet har vært mest nylig etablerte modell for PD^29,30, og har vist seg å etterligne peritoneal forverring led av PD pasienter på grunn av eksponering for PDF-filer. Denne modellen har samarbeidet for å forstå patologisk prosessene involvert^31,32,33. Dessuten, det har blitt brukt til å validere ulike mulige behandlinger for ameliorating dette forverring bruke immun modulatorer og anti-inflammatorisk narkotika og andre anti-fibrotiske og anti-angiogenic agenter, som COX-2 (cyclooxygenase-2) hemmere ³⁴, PPAR-γ (peroxisome proliferator-aktivert reseptor-γ) agonister³⁵, Tamoxifen³⁶, Paricalcitol (en vitamin D reseptor aktivator som modulerer immunreaksjon)³⁷, Rapamycin³⁸ og Nebivolol ³⁹.

Utvikle musemodell med en implantert kateter

Målet med denne modellen er å ligne, så mye som mulig, teknikken brukes i menneskelige PD pasienter, tillater for å utføre utvidet behandlinger av PD i liten dyrene. Hittil har tre teknikker for instillasjon dialyse væske i peritoneum testet i mus. Den første blind punktering av foran bukveggen, er kontroversiell på grunn av flere risiko som det kan medføre, for eksempel peritoneal skade, blødning, og som er blindt fremført, visceral punktering. Den andre metoden er såkalte “åpne permanent systemet”, som enheten for sprøytebruk væsken er plassert utenfor kroppen. Denne prosedyren er mest lik som i mennesker. Men det tillater ikke utviklingen av langsiktige eksperimenter, som det kan øke sjansene for infeksjon, og vanligvis krever bruk av anestesi å innpode PDF, som kan påvirke resultatene. Tredje teknikken er “lukket system”. Med denne tilnærmingen ligger hele enheten brukes for væske instillasjon dyrets kroppen. Væske injiseres med en nål gjennom en tilgangsport, som er plassert subcutaneously. Denne fremgangsmåten reduserer risikoen for peritoneal infeksjon og blødning samt behovet for anestesi.

For å studere effekten av Uremi i PD, en siste murine modell har også vært opprettet⁴⁰ basert på PDF infusjon modell med kateter. Denne modellen gir i en teknikken å utføre en nephrectomy i mus, dermed redusere nyre funksjon. I denne artikkel, er en endring av ansatt av Ferrantelli et al. i 2015⁴⁰ -protokollen utviklet. Denne nye protokollen tillater kateter implantasjon mens nephrectomy, reduserer lengden på på sår påført under operasjonen og muliggjør tilgang til nyrene.