Oscillations à haute fréquence (HFO) ont émergé en tant que biomarqueurs préchirurgicaux pour l'identification de la zone épileptogène chez les patients pédiatriques atteints d'épilepsie réfractaire au traitement médical. Une méthodologie pour l'enregistrement non invasive, la détection et la localisation de HFO avec le cuir chevelu simultanée électroencéphalographie (EEG) et la magnétoencéphalographie (MEG) est présenté.
Crucial pour le succès de la chirurgie de l'épilepsie est la disponibilité d'un biomarqueur robuste qui identifie la zone épileptogène (EZ). Oscillations à haute fréquence (HFO) ont émergé en tant que biomarqueurs préchirurgicaux potentiels pour l'identification de l'EZ en plus intercritiques épileptiformes Rejets (IED) et de l'activité ictale. Bien qu'ils soient prometteurs pour localiser l'EZ, ils ne sont pas adaptés pour le diagnostic ou la surveillance de l'épilepsie, dans la pratique clinique. Les principaux obstacles demeurent: l'absence d'une définition formelle et globale pour HFO; l'hétérogénéité conséquente des approches méthodologiques utilisées pour leur étude; et les difficultés pratiques pour détecter et localiser les noninvasively à partir d'enregistrements du cuir chevelu. Ici, nous présentons une méthodologie pour l'enregistrement, la détection et la localisation de HFO intercritiques chez des patients pédiatriques atteints d'épilepsie réfractaire. Nous rapportons des données représentatives de HFO détectées noninvasively du cuir chevelu intercritiques EEG et MEG de deux enfantssubissant une intervention chirurgicale.
Les générateurs sous-jacents de HFO ont été localisés en résolvant le problème inverse et leur localisation a été comparée à la Onset Zone saisie (SOZ) comme cela a été défini par les épileptologues. Pour les deux patients, intercritiques épileptogène Rejets (EEI) et HFO ont été localisés avec l'imagerie source à des endroits concordant. Pour un patient, EEG (iEEG) les données intracrâniennes étaient également disponibles. Pour ce patient, nous avons trouvé que le HFO localisation était concordant entre les méthodes non invasives et invasives. La comparaison des iEEG avec les résultats des enregistrements du cuir chevelu a permis de valider ces résultats. À notre connaissance, cette étude est la première qui présente la localisation de la source de HFO du cuir chevelu à partir simultanés EEG et MEG enregistrements comparant les résultats avec les enregistrements invasifs. Ces résultats suggèrent que HFO peuvent être détectés de manière fiable et localisées de manière non invasive avec le cuir chevelu EEG et MEG. Nous concluons que la localisation non invasive de interictal HFO pourrait améliorer considérablement l'évaluation préopératoire pour les patients pédiatriques atteints d'épilepsie.
Épilepsie pédiatrique est un trouble neurologique commun avec un taux de 4 Prévalence – 6 pour 1.000 enfants 1. Il peut avoir un impact majeur sur le développement 2 enfants et peut affecter de manière significative leur vie d'adulte. Des études de suivi à long terme dans l' épilepsie dans l'enfance indiquent qu'environ 30% des patients souffrant d' épilepsie deviennent médicalement intraitables 3-6, et nécessitent généralement une intervention chirurgicale d' épilepsie exérèse. Dans beaucoup de ces patients, la chirurgie de l'épilepsie conduit à une réduction significative de la fréquence des crises et souvent à la liberté de la saisie. Pour réussir, la chirurgie de l'épilepsie devrait atteindre un état sans crise avec peu ou pas des déficits fonctionnels. Cela nécessite une description minutieuse de la zone épileptogène (EZ) 7, la «zone de cortex qui est indispensable pour la génération de crises d' épilepsie» 8. Le EZ ne peut pas être mesuré directement; son emplacement est estimé à partir des données concordantes provenant d'une multitude de tests that identifier d'autres zones corticales. Invasive électroencéphalographie intracrânienne (iEEG) sert de l'étalon-or pour la localisation de la zone saisie de commencement (SOZ), la région où les saisies sont générées et proviennent des enregistrements ictales. Cependant iEEG est coûteuse, tributaire de la coopération de l'enfant, comporte un certain risque d'infection et de saignements 9, et peuvent induire des lésions neurologiques supplémentaires lors de l'implantation 10. En outre, les enregistrements peuvent conduire à des conclusions erronées puisque les grandes zones du cerveau sont laissés inexplorés. Ainsi, un biomarqueur presurgical robuste qui aide à l'identification de l'EZ est nécessaire pour le succès du traitement de l'épilepsie chirurgicale.
HFO anatomopathologiques (80-500 Hz) 11,12 ont émergé au cours de la dernière décennie en tant que biomarqueur pour l'identification du tissu épileptogène qui peut améliorer le diagnostic préopératoire et le résultat chirurgical des patients atteints d'épilepsie 13. Les rapports à l'aide de microélectrodes combinées avec des électrodes de profondeur de l'EEG ont montré la présence de HFO chez les patients souffrant d'épilepsie. HFO ont également été trouvés en utilisant macroélectrodes standards au cours de l'ictus et les périodes intercritiques. Des études récentes ont montré que les HFO identifient le SOZ avec une plus grande sensibilité et de spécificité par rapport à la zone irritative 14,15, la zone qui génère les IED, et que l'ablation chirurgicale du tissu HFO-génération est en corrélation avec de meilleurs résultats que la suppression de la SOZ ou la zone irritative 15. HFO sont généralement classés comme des ondulations (80 – 250 Hz) ou ondulations rapides (250 – 500 Hz). Ondulations rapides ont été plus étroitement liée à l' activité pathologique et à la localisation de la SOZ 16, mais les enquêtes d'enregistrements intracrâniens humains indiquent que les deux ondulations et ondulations rapides augmentent dans les régions épileptogènes 17.
Malgré ces résultats prometteurs, HFO ne sont pas encore adaptés pour le diagnostic ou le suivi desl'épilepsie dans la pratique clinique. Les principaux obstacles demeurent: (i) l'absence d'une définition formelle et globale pour HFO; (Ii) l'hétérogénéité conséquente de la méthodologie approches utilisées pour leur étude; et (iii) les difficultés pratiques pour détecter et localiser les noninvasively à partir d'enregistrements du cuir chevelu. Ce dernier provient du fait que les électrodes sont loin de la source du signal, le signal peut être floue par le bruit de fond et l'activité musculaire, et le signal pourrait être faussée par le cuir chevelu ou les fontanelles et les sutures du crâne, en particulier dans patients infantiles. De plus, il est difficile de faire la distinction entre les HFO normaux et anormaux 18,19 puisque les ondulations et les ondulations rapides sont présents même dans le tissu cérébral humain normal 20. Les premières études ont rapporté HFO dans le cuir chevelu EEG dans un petit (0,2 à 3,4%) partie des patients atteints d'épilepsie 21-23. Cependant, des études récentes ont montré que les HFO peuvent être détectés de manière non invasive avec le cuir chevelu EEG. Ictally, HFOs ont été signalés au début de spasmes épileptiques chez l' enfant (de 50 à 100 Hz 24, 40-120 Hz , 25), ainsi qu'à l'apparition de convulsions toniques chez le syndrome de Lennox-Gastaut (50-100 Hz) 26. HFO intercritiques (70-200 Hz) ont d' abord été observées sur le cuir chevelu EEG chez les enfants ayant un statut mal électrique induite par le sommeil 27. Puis, HFO intercritiques (80-200 Hz) ont été identifiés dans l'EEG de cuir chevelu des patients souffrant d' épilepsie focale avec des taux plus élevés à l' intérieur du SOZ 28. Fait intéressant, les mazouts lourds ont été plus fréquents chez les patients ayant un nombre élevé de décharges épileptiformes intercritiques (IED), et ils se sont révélés être plus précis que les IED pour le SOZ 29, mettant en évidence la relation de HFO avec épileptogénicité.
MEG semble présenter des avantages significatifs par rapport au cuir chevelu EEG pour la détection non invasive et la localisation de HFO: (i) une activité à haute fréquence dans MEG est moins sensible que l'EEG à la contamination par musculaireactivité 30-31, (ii) des signaux MEG ne sont pas faussées par la conductivité du crâne et moins perturbée que EEG par des régions non fusionnées de l'os crânien tels que fontanelle ou suture, et (iii) des réseaux de capteurs MEG ont une densité plus élevée par rapport à l' EEG qui fait face toujours le problème de sel ponts entre les électrodes lorsque la tête est petite, comme avec les enfants. Preuve de constructions fantômes qui simulent HFO générateurs suggéré que HFO peuvent être détectées et localisées avec une grande précision de localisation (2 – 3 mm) avec MEG 32. Plusieurs études récentes ont rapporté HFO dans les signaux MEG enregistrés à partir de patients atteints d'épilepsie dans la bande de fréquence d' ondulation 33-38. Analyse temps-fréquence a montré que les données MEG contiennent des composants haute fréquence liés à l'EZ 33-36. Cependant, seules quelques études ont identifié HFO intercritiques comme des événements visibles debout sur le signal d'arrière – plan dans le domaine temporel, comme typiquement fait avec iEEG 37-38. Van Klink et al. 37 détectée HFO dans la bande d' entraînement à l' aide de canaux virtuels construits avec des techniques de beamforming basées sur l' information spatiale obtenue à partir d' IED. Von Ellenrieder et al. 38 détectée HFO dans les signaux MEG des capteurs physiques indépendamment des IED et a utilisé le maximum d' entropie sur la méthode moyenne (MEM) pour localiser leurs sources et d'étudier leur corrélation avec le EZ. Rampp et al. (2010) ont également détecté d' épilepsie oscillations gamma élevé avec MEG, qui étaient pic-verrouillé ou pic-indépendant, et cette activité localisée avec un minimum-norme analyse de la source 39. Ils ont constaté que les caractéristiques de ces oscillations rapides ( à savoir, l' apparition claire de moyenne pleine bande et l' amplitude maximale des oscillations) étaient fortement associés à la SOZ. HFO ont également été détectés avec MEG pendant l' activité ictus chez les patients pédiatriques avec des spasmes épileptiques 40. Cependant, MEG présente certaines limitations distinctes par rapport au cuir chevelu EEG: (i) il est insensitive aux sources qui ont une orientation radiale par rapport au centre de la tête, (ii) il ne permet pas de longs enregistrements qui augmentent la possibilité de détecter et d'enregistrer les événements ictales, et (iii) ses capteurs ne peut pas se conformer à la forme de la tête de chaque individu depuis le casque et réseau de capteurs dans le casque sont tous fixés en forme. Ainsi, la configuration idéale qui maximise la possibilité de détecter et de localiser l'activité épileptogène est en combinant des informations à la fois le cuir chevelu EEG et MEG.
Dans cette étude, nous cherchons à illustrer la méthodologie que nous suivons pour la détection non invasive de HFO intercritiques en utilisant des enregistrements simultanés de cuir chevelu EEG et MEG chez des patients pédiatriques atteints d'épilepsie réfractaire au traitement médical. Nous présentons la configuration des enregistrements et le pipeline de l'analyse des données en utilisant une méthode semi-automatique que nous avons mis au point pour la détection d'événements HFO dans les données simultanées MEG et EEG. Enfin, nous présentons également la localisation dusous-jacents générateurs de HFO du cuir chevelu, obtenus en résolvant le problème inverse, et de le comparer avec le SOZ comme cela a été défini par les épileptologues.
Preuves convergentes d'études animales et humaines ont montré que HFO sont un nouveau biomarqueur potentiel pour le tissu épileptogène. Malgré cette preuve, HFO ont une utilisation très limitée dans la pratique clinique pour le diagnostic ou la surveillance de l'épilepsie, surtout parce que: (i) il n'y a pas de définition formelle et globale pour HFO; (Ii) différents groupes de recherche utilisent une méthodologie différente pour l'enregistrement et l'analyse des données; (Iii) la détection non invasive de HFO avec des techniques de neuroimagerie est difficile; et (iv) le processus de HFO d'examen prend du temps et peu pratique, en particulier pour les EEG multicanal ou des enregistrements MEG avec un grand nombre de capteurs. Dans un effort pour fournir une méthodologie globale standardisée qui favorise l'utilisation systématique de HFO dans la pratique clinique, la méthode qui est suivie à l'Hôpital pour enfants de Boston pour l'enregistrement non invasive, la détection et la localisation de HFO intercritiques chez des patients pédiatriques atteints d'épilepsie est présenté. Representativles résultats de e de HFO détectés avec le cuir chevelu simultanée EEG et MEG de deux enfants atteints d'épilepsie réfractaire au traitement médical sont également présentés.
Les étapes critiques au sein du protocole
La méthodologie proposée comprend les étapes suivantes critiques: (i) la performance de haute Signal-to-Noise-Ratio (SNR) EEG et MEG enregistrements simultanés de l'activité intercritiques chez des patients pédiatriques atteints d'épilepsie réfractaire au traitement médical (étapes 2.1.1 et 2.1.2 ); (Ii) le prétraitement attention et la sélection des données avec des décharges intercritiques (étapes 3.1 et 3.2); (Iii) l'examen visuel des HFO identifiés événements avec une spécificité élevée (étapes 4.3.1, 4.3.2 et 4.3.3); et (iv) la localisation fiable des mazouts lourds à l'aide d'un procédé de localisation approprié (étape 5.2).
L'étape la plus critique dans ce protocole est l'examen visuel des événements HFO identifiés par le détecteur automatique. Un examen rigoureux des HFO détectés automatiquement est crucial de jeter HFO d'origine non cérébrales. Cependant, la fatigue ou la distraction de l'examinateur humain lors de l'inspection visuelle du multicanal EEG et des données MEG peuvent conduire à des erreurs, ce qui réduit la spécificité du processus de détection.
Modifications et dépannage
Nous évitons l'utilisation de la projection spatiale du signal (SSP) et Signal espace de séparation (SSS) méthodes 72,73 afin d'assurer qu'il n'y avait pas de distorsion de l'activité HFO de leur application. Ces méthodes sont souvent utilisées par la plupart des utilisateurs du fournisseur MEG notamment pour supprimer les interférences externes et pour corriger les mouvements de la tête 72. D'autres études sont nécessaires afin d'assurer que l'application de ces méthodes ne portent pas atteinte ou de fausser l'activité de HFO ou ne produisent pas des effets parasites qui peuvent ressembler à HFO humains. Des modifications mineures du seuil minimum de la z-score de l'enveloppe du signal (étape 4.1.1.3) et le seuil de courant alternatifvaleurs tivation (étape 5.2.6) peuvent être nécessaires pour améliorer la sensibilité de l'algorithme dans la détection de HFO et de limiter la localisation de la zone de HFO dans une zone plus focal.
Limites de la technique
Le procédé décrit présente des limitations qui doivent encore être abordées dans les études futures. Premièrement, il ne considère pas HFO se produisant seulement dans les signaux MEG ou EEG, et il ne comprend pas la détection automatique des HFO dans les signaux de MEG, ce qui implique que certains réelle faible SNR MEG HFO pourrait échapper à l' inspection visuelle 74. En outre, la sensibilité et la spécificité de la méthode proposée pour détecter les HFO et sa capacité à les localiser avec une grande précision doivent être validées avec des enregistrements simultanés de cuir chevelu EEG, MEG et iEEG 75. Nos données ont montré que les ECD simples indiquent une zone irritative prolongée par rapport à la zone de HFO focal. Cependant, lorsque les ECD ont été moyennées, le locatio dipolairen était assez proche de la zone HFO pour les patients. Nos données sont indicatives de la spécificité des 2 méthodes montrant une éventuelle spécificité plus élevée de la zone HFO pour épileptogénicité (en particulier pour le patient 2 pour lesquels la zone HFO a chevauchement avec le SOZ) par rapport à la zone irritative, bien que des conclusions sûres ne peuvent être tirées à partir d'une telle petite cohorte de patients. Plus important encore, la localisation des sources HFO ne signifie pas directement localisant le EZ qui est responsable de saisies. Nos résultats doivent être validés par rapport à l'issue de la chirurgie de l'épilepsie que nous prévoyons de faire dans une étude future. Enfin, pour enregistrer les données EEG, un système de 70 canaux est utilisé. Pourtant, dans la plupart des centres le réglage clinique standard EEG est utilisé qui enregistre les données de 19 électrodes placées selon le 10 – système 20. Plus de systèmes pédiatriques avancés EEG avec un nombre beaucoup plus élevé de canaux (jusqu'à 256) sont actuellement disponibles sur le marché. L'utilisation de ces systèmes peut améliorer encore til la précision de la localisation de la zone de HFO détectée avec le cuir chevelu EEG.
Importance de la technique par rapport aux méthodes existantes / alternatives
À notre connaissance, cette étude est la première qui rend compte de la localisation non invasive de HFO intercritiques avec EEG et MEG simultanée, et aussi enquête sur la concordance des résultats de la localisation avec ceux des enregistrements intracrâniens. La non invasive l'enregistrement, la détection et la localisation de HFO est difficile. En effet , les HFO sont des signaux très faibles générés par les petites régions du cerveau de l'ordre de 16,76 millimètres cubes et en outre entravé par le bruit et l' activité cérébrale de fond. Une étude récente a proposé que HFO enregistrées de manière non invasive avec le cuir chevelu EEG représentent la somme de l' activité de multiples focal spatialement distribuée et des sources cohérentes 60. Jusqu'à présent, peu d' études 28,29,37,38,60 ont réussi à montrer que HFO peuvent être détectées de manière non invasive en utilisant scalp EEG et MEG; encore moins localisée cette activité en résolvant le problème inverse 37-38.
Ici, la preuve de HFO intercritiques sont présentés qui ont été détectés avec le cuir chevelu simultanée EEG et MEG de deux patients pédiatriques atteints d'épilepsie. HFO ont été localisés à l'aide d' un cadre décrit précédemment 38. Les données représentatives montrent que la localisation non invasive de HFO intercritiques est faisable en utilisant des techniques d'imagerie de source réalisées soit sur l'EEG du cuir chevelu ou des enregistrements MEG, en supposant qu'une technique de localisation approprié est utilisé. Ceci est conforme à une précédente étude qui a utilisé une construction fantôme ressemblant à HFO générateurs, ce qui indique que les HFO peuvent être noninvasively détectées et localisées avec précision MEG 32.
La détection et l'étiquetage des HFO intercritiques est traditionnellement effectué par l'inspection visuelle des données d'experts de l'EEG humaines. Bien que cette approche est souvent regarded comme l'étalon-or, il présente de sérieuses limites car il a peu de fiabilité inter-examinateur 77,78, et ne sont pas applicables aux grands ensembles de données MEG et EEG avec un nombre élevé de capteurs. Crucial pour l'application de HFO dans la pratique clinique est le développement d'algorithmes qui détectent automatiquement les HFO à partir d'enregistrements du cuir chevelu en réduisant la nécessité d'une intervention humaine. L'identification visuelle de HFO du cuir chevelu est en fait assez difficile en raison de: (i) la faible SNR de HFO sur le cuir chevelu; (Ii) la baisse des taux de HFO dans les enregistrements du cuir chevelu par rapport à ceux intracrâniennes, ce qui implique l'analyse de beaucoup plus longues durées d'enregistrement; et (iii) le nombre élevé de canaux à analyser, en particulier en haute densité EEG ou MEG. Plusieurs algorithmes pour la détection automatique et semi-automatique de HFO ont été proposées dans la dernière décennie 54. Détecteurs antérieurs invoqués seuils dans le domaine temporel, afin d'identifier les événements qui peuvent être distingués en cours activité de fond 49,80. Les progrès récents suggèrent également incorporer des informations à partir du domaine de fréquence, en supposant qu'un HFO doit apparaître comme un événement de courte durée avec un pic spectral isolé à une fréquence 50,56,81 distincte. méthodes semi-automatiques semblent être l'approche la plus appropriée pour l'application de HFO dans la pratique clinique. Ces méthodes impliquent 2 étapes: (i) de détection automatique initiale d'événements qui ont une sensibilité élevée, et (ii) examen visuel des événements par un expert, qui a une grande spécificité. Cette approche offre une plus grande spécificité par rapport aux méthodes entièrement automatisées et veille à ce que les derniers événements sont examinés HFO réels d'origine cérébrale.
Ici, un procédé semi-automatique est présentée qui permet la détection de HFO du cuir chevelu intercritique EEG et MEG enregistrements. La méthode proposée étend précédemment décrit des techniques pour la détection de HFO du cuir chevelu EEG 60 en incorporant dans les critères d'identification de deux importcaractéristiques de fourmis: (i) automatique, l'analyse temps-fréquence des événements HFO; et (ii) l'approbation temporelle de HFO événements dans les deux enregistrements MEG et EEG.
Les applications futures ou directions après la maîtrise de cette technique
La localisation fiable de HFO avec des méthodes de neuroimagerie non invasives, telles que le cuir chevelu EEG et MEG, est critique. Maîtriser, l'amélioration et la validation du protocole proposé fournira aux médecins un biomarqueur fiable, non invasive enregistrable pour l'identification de l'EZ. Le développement d'un tel biomarqueur a le potentiel de réduire la nécessité d'un suivi à long terme et des enregistrements intracrâniens invasives conduisant à une amélioration significative de la procédure d'évaluation préopératoire chez les patients pédiatriques. Il ne serait pas seulement aider à identifier le tissu épileptogène pour la chirurgie, mais permettrait également le diagnostic différentiel définitif de l'épilepsie de crises symptomatiques aiguës, nécessitant un tout diffelouer approche de traitement et de crises non épileptiques épargnant la nécessité d'une surveillance à long terme chez certains patients. En outre, cela pourrait permettre une évaluation de l'efficacité des interventions thérapeutiques sans attendre une autre crise se produise.
The authors have nothing to disclose.
This work is supported by the Research Grants Program of the Epilepsy Foundation & American Epilepsy Society and the Faculty Career Development Fellowship of Harvard Medical School, Office for Faculty Development.
VectorView MEG system | Elekta-Neuromag, Finland | MEG System | |
Magentically Shielded Room | Imedco, Hagendorf, Switzerland | Three-layer MSR | |
EEG system | Elekta-Neuromag, Finland | 70 Channel EEG system | |
3D digitizer | Polhemus, Colchester, VT |