Un protocolo de estrés leve crónico impredecible para los síntomas depresivos, instigar cambios de comportamiento y los resultados de salud negativos en los roedores
Summary
The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.
Abstract
El estrés crónico, sin resolver es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la depresión clínica. Aunque se han reportado muchos modelos preclínicos de la depresión inducida por el estrés, el estrés leve crónico impredecible (UCMS) protocolo es un modelo de traslación-correspondiente fijado para inducir síntomas conductuales comúnmente asociados con la depresión clínica, como la anhedonia, el comportamiento de acicalamiento alterado, y se enteró de desamparo en los roedores. El protocolo UCMS también induce fisiológica (e .g., Hipercortisolemia, hipertensión) y neurológicos (por ejemplo, anhedonia, indefensión aprendida) cambios que están clínicamente asociados con la depresión. Es importante destacar que los síntomas depresivos inducidos por UCMS se pueden mejorar a través crónica, pero no aguda, el tratamiento con ISRS comunes. Como tal, el protocolo UCMS ofrece muchas ventajas sobre los protocolos de estrés agudo o protocolos que utilizan los factores de estrés más extremas. Nuestro protocolo consiste en exposiciones aleatorios diarios a 7 stre distintassors: ropa de cama húmeda, eliminación de la ropa de cama, inclinación jaula, alteración de los ciclos de luz / oscuridad, tensiones sociales, baño en aguas poco profundas, y sonidos de depredadores / olores. Sometiendo roedores 3-4 horas al día a estos factores estresantes leves durante 8 semanas, se demuestra tanto los cambios conductuales significativos y los resultados de salud pobres en el sistema cardiovascular. Este enfoque permite el interrogatorio a fondo de los neurológicos, conductuales y fisiológicos alteraciones asociadas con la depresión inducida por el estrés crónico, así como para la experimentación de nuevos agentes terapéuticos potenciales o estrategias de intervención.
Introduction
Enfermedad mental depresivo es un trastorno neurológico complejo que está actualmente reconocida como una de las principales causas de la carga de la discapacidad y la enfermedad en todo el mundo. El NIMH informa que aproximadamente el 12% de los estadounidenses sufren de depresión clínica, con el doble de mujeres afectadas en comparación con los hombres 1. Sólo en los EE.UU., la depresión representa miles de millones de dólares los costes sanitarios directos y un estimado de $ 193 mil millones más en costos indirectos (ganancias baja y pérdida de productividad) 2. Los síntomas de la depresión incluyen anhedonia, los cambios en los ciclos de peso y del sueño, disminución de la actividad física y la higiene personal, sentimientos de desesperanza o culpa, y / o pensamientos recurrentes de muerte o suicidio. Durante la última década, epidemiológica y los estudios clínicos han indicado que la depresión es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular (ECV) morbimortalidad 3, y es un valor pronóstico más grave de las patologías cardiovasculares, incluyendo untherosclerosis, hipertensión, infarto de miocardio y enfermedad arterial coronaria, independientemente de antecedentes de ECV abierta 4. A pesar del aumento de la prevalencia y el impacto adverso en la salud pública de la depresión, la etiología y relacionados fisiopatología de esta enfermedad es poco conocida y la heterogeneidad de la enfermedad debido a diversos factores (por ejemplo, y los componentes genéticos, biológicos ambientales) ha hecho el diagnóstico clínico difícil definir.
La evidencia indica que el estrés psicológico irresoluble es un factor importante que contribuye para el desarrollo de enfermedades depresivas, y también puede ser un factor que une la depresión patógena potente y ECV, en parte debido a la interrupción y la desregulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) 5,6. La disfunción del eje HPA es un mecanismo importante que se ha relacionado con los cambios conductuales y fisiológicos observados en la depresión y el desarrollo de varios factores de riesgo de ECV, incluyendodislipidemia, la obesidad, la diabetes y 7. Múltiples modelos preclínicos de depresión se han desarrollado en un intento de replicar el mecanismo de la alteración de la actividad del eje HPA característico de la depresión clínica; tales modelos proporcionan un medio validados para la investigación de los cambios de comportamiento, neurológicos y fisiológicos asociados con el estrés crónico y agudo en los animales. La validez de un modelo animal de la enfermedad se basa en la relevancia de la etiología y la progresión del diseño del modelo y su capacidad para recapitular anatómicos, neurofisiológicos, y las características de comportamiento observados en las enfermedades humanas. Además, las respuestas a los tratamientos preclínicos (tales como SSRIs) deben producir resultados similares a los observados en entornos clínicos.
Varios modelos animales de depresión inducida por el estrés se utilizan actualmente en la investigación, como la indefensión aprendida, el estrés primeros años de vida, el estrés y la derrota social. Sin embargo, cada uno de estos modelos tiene desventajas inherentesque disminuyen su eficacia traslacional 8. En las dos últimas décadas, el protocolo de impredecibles crónica estrés leve (UCMS) ha surgido como uno de los modelos más traslación relevantes para el estudio de la fisiopatología de la depresión en roedores 9. Este modelo se basa en el concepto fundamental que la exposición crónica a factores de estrés interrumpe sistemas de respuesta al estrés y en última instancia conduce al desarrollo de los trastornos depresivos. Durante el protocolo UCMS, los animales son expuestos a una serie aleatoria de factores de estrés ambientales y sociales leves sobre una base diaria. Un factor crucial que mejora la pertinencia de este modelo para situaciones humanas radica en el alto grado de imprevisibilidad y la incontrolabilidad de los factores de estrés, así como el momento en que se introducen. Además, el protocolo UCMS utiliza sólo factores de estrés leves, en lugar de confiar en la vida temprana o estímulos físicos agresivos. Durante un período de exposición UCMS, conductas depresivas desarrollan y son comparables a Clinsíntomas ical, incluyendo disminución de la capacidad de respuesta a las recompensas (anhedonia), cambios en la actividad física y el comportamiento de investigación (impotencia y desesperanza), el deterioro del estado de la capa y la actividad sexual alterada 10. Casi todos los síntomas demostrables de la depresión se han reportado el uso de este modelo, y los estudios han demostrado que estos comportamientos persisten durante varias semanas después de la cesación de estrés. Además, estos comportamientos depresivos inducidos por UCMS gradualmente pueden ser reverenciados por crónica, pero, el tratamiento no agudo con antidepresivos particulares, lo que sugiere efectos neurológicos similares de mejora terapéutica que refleja estrechamente la acción y la eficacia clínica variable de estos agentes en los seres humanos 11,14- 18. Aquí, se presenta una descripción detallada del protocolo UCMS y describimos los resultados típicos de comportamiento y vasculares en ratones.
Protocol
Representative Results
Discussion
Extensive clinical and epidemiological evidence has indicated that chronic stress is one of the most potent precipitating factors for depression. Repeated exposure to stressors may potentiate individual vulnerability to depression and other neuropsychiatric disorders as a consequence of the psychological and physical demands within the body that accumulate over time. The use of validated preclinical animal models offers a valuable translational tool for studying depression and comorbid diseases. Firstly, an ideal animal …
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This study was supported by the American Heart Association (IRG 14330015, PRE 16850005, PRE 20380386, EIA 0740129N), and the National Institutes of Health (RR 2865AR; P20 RR 016477).
Materials
| Temporary animal cages with lids | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Rodent bedding | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Predator fur or urine | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Rodent cage drinking bottles | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| 1000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
| Wooden blocks cut from 2×4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
| Soft paper towels | n/a | n/a | Provided by your institution |
| Small spray bottle | Walmart | n/a | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test |
| Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |
Riferimenti
- Lett, H. S., et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosom Med. 66 (3), 305-315 (2004).
- Plante, G. E. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship. Metabolism. 54, 45-48 (2005).
- Pizzi, C., Manzoli, L., Mancini, S., Bedetti, G., Fontana, F., Costa, G. M. Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors. Atherosclerosis. 212 (1), 292-298 (2010).
- Barden, N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. J Psychiatry Neurosci. 29 (3), 185-193 (2004).
- Bowman, R. E., Beck, K. D., Luine, V. N. Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm Behav. 43, 48-59 (2003).
- Baune, B. T., et al. The relationship between subtypes of depression and cardiovascular disease: a systematic review of biological models. Transl Psychiatry. 2, e92 (2012).
- O’Leary, O. F., Cryan, J. F. Towards translational rodent models of depression. Cell Tissue Res. 354 (1), 141-153 (2013).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).
- Yalcin, I., Belzung, I., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behav Brain Res. 193 (1), 140-143 (2008).
- d’Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Stapleton, P. A., Goodwill, A. G., Isingrini, E., Frisbee, J. C. Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease. J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).
- Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d’Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice. J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).
- Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal. Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 106 (3), 226-233 (2010).
- Mutlu, O., Gumuslu, E., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Kokturk, S., Kır, H. M., Akar, F., Erden, F. Effects of fluoxetine, tianeptine and olanzapine on unpredictable chronic mild stress-induced depression-like behavior in mice. Life Sci. 91 (25-26), 1252-1262 (2012).
- Gumuslu, E., Mutlu, O., Sunnetci, D., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Cine, N., Akar, F. The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice. Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).
- Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice. Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).
- Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated plus maze for mice. J Vis Exp. (22), 1088 (2008).
- Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).
