An experimental rotation chair paradigm is used to investigate whether a placebo intervention on motion sickness affects subjective outcome measures only or also affects behavioral and objective measures in a balanced placebo design.
Las respuestas al placebo se producen en cada intervención médica cuando los pacientes o participantes esperan recibir un tratamiento eficaz para aliviar los síntomas. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de las respuestas placebo no se entienden completamente. En repetidas ocasiones se ha demostrado que las respuestas al placebo se asocian con cambios en la actividad neuronal, pero para muchas condiciones, no está claro si también afectan el órgano diana, como el estómago en el mareo. Por lo tanto, se presenta una metodología para la evaluación de las respuestas al placebo multivariante con medidas subjetivas, de comportamiento y objetivos en la enfermedad de movimiento con un paradigma silla rotación. El correlato fisiológico de la enfermedad de movimiento es un cambio en la actividad mioeléctrica gástrica hacia taquigastria que se pueden grabar con electrogastrografía. El estudio presentado aplica el llamado diseño equilibrado placebo (BPD) para investigar los efectos del jengibre en comparación con el placebo y los efectos de las expectativas de la información verbal.Sin embargo, el estudio no reveló efectos significativos principales o de interacción de jengibre (como un medicamento) o información sobre las medidas de resultado, pero mostró interacciones cuando el sexo de los participantes y los experimentadores se toman en consideración. Se discuten las limitaciones de las modificaciones de estudio e informe presentados que fueron utilizados en estudios posteriores demuestran las respuestas al placebo cuando se redujo la velocidad de rotación. En general, los estudios con placebo futuras tienen que identificar el órgano diana apropiada para las respuestas al placebo estudiadas y aplicar los métodos específicos para evaluar los correlatos fisiológicos.
El objetivo general de la metodología descrita es la evaluación de las respuestas al placebo multivariante con medidas subjetivas, de comportamiento y objetivos en la enfermedad de movimiento con un paradigma silla de rotación en los participantes sanos.
El efecto placebo y respuestas juegan un papel en cada intervención médica cuando los pacientes o participantes esperan conseguir un tratamiento eficaz para aliviar los síntomas de la práctica médica cotidiana o en los ensayos clínicos 1. En este último, los grupos de placebo se incluyen para controlar los efectos placebo y todos los efectos no específicos que podrían ocurrir durante el estudio, tales como el curso natural de la enfermedad (remisión espontánea, la fluctuación de los síntomas, la regresión a la media, la habituación), observador y paciente sesgos (sesgos de escala, deseabilidad social, respuestas condicionadas), o las respuestas al placebo "reales" 2. Las respuestas al placebo son mejoras de los síntomas en las personas que se dan sólo a causa de los pacientes '; o expectativa de los participantes o aprendió las respuestas a un tratamiento específico. Mientras que el aprendizaje es multifacética, se supone que todos los aspectos del resultado de aprendizaje en una expectativa sobre el tratamiento – ya sea por expectativas conscientes o inconscientes reacciones condicionadas 1,3.
Los estudios con el objetivo primordial de investigar las respuestas al placebo tienen que incluir grupos adicionales para controlar los efectos inespecíficos antes mencionados en comparación con la respuesta placebo puro. Por ejemplo, un grupo con expectativa positiva en relación con el tratamiento se comparó con un grupo sin esperanza sobre el tratamiento mientras que ambos grupos reciben la misma sustancia inerte. Un diseño de estudio posible es el llamado diseño equilibrado placebo (Tabla 1) en el que la mitad de los participantes recibieron el medicamento real y la otra mitad recibe un placebo, y la mitad de los participantes de cada grupo de fármaco recibir la información correcta y el otro half recibe la información incorrecta acerca de la droga recibida. Los participantes serán asignados al azar a uno de los cuatro grupos para evaluar los efectos diferenciales de la droga recibida y la información dada en un diseño entre grupos. Por lo tanto, los cuatro grupos son verdadera droga / información de medicamentos, drogas reales / información placebo, placebo / información sobre medicamentos, placebo / información placebo 4.
Otra cuestión en la investigación placebo es si los pacientes o participantes "sólo" se sienten mejor manera subjetiva o si hay un cambio objetivamente mensurable en fisiología 5,6. Los estudios de imagen, sobre todo en los estudios experimentales de dolor, han demostrado en repetidas ocasiones que las respuestas al placebo se asocian con cambios en la actividad neuronal, por ejemplo en la corteza somatosensorial 7 o en la corteza cingulada anterior rostral (CCAr) que también está involucrado en la analgesia opioide 8,9. Por lo tanto, está claro que las respuestas placebo no son sólo susesgos de respuesta bjetivo de los participantes. Sin embargo, no es la cuestión restante si las respuestas de placebo también se producen en el órgano diana, tales como el estómago en el mareo por movimiento. Para investigar esta cuestión, es necesario no sólo para pedir informes de síntomas subjetivos sino también para evaluar las medidas específicas de órganos objetivo.
La inducción de la enfermedad de movimiento en un paradigma de silla de rotación en sujetos sanos es una metodología útil y fácil de establecer para investigar las respuestas placebo en una forma multivariante. De acuerdo con la teoría desajuste neuronal 10,11, el mareo se produce debido a un desajuste entre las percepciones reales y esperados de diferentes sistemas sensoriales como el vestibular y el sistema visual. Esta falta de coincidencia conduce a una serie de síntomas vegetativos como náuseas, vértigo, sudoración, o cansancio, sino también a los cambios en la actividad mioeléctrica gástrica 12,13, y puede ser evocado en los participantes más saludables dependiendo de la fuerza de ºe estímulo 14. Ya hemos empleado en varias ocasiones este paradigma silla de rotación para inducir la enfermedad de movimiento para investigar mediadores 15 y las respuestas de placebo y nocebo 16-18. En este paradigma, los participantes sanos están sentados en una silla giratoria, que llevar una máscara para los ojos y los auriculares para reducir la capacidad de orientarse durante el procedimiento de rotación y mover su cabeza lentamente hacia arriba y hacia abajo. En particular, los movimientos de la cabeza inducen el llamado efecto Coriolis, la experiencia de un movimiento de bamboleo ilusoria que conduce a los síntomas de náuseas 11. Los participantes pueden ser invitados a evaluar una lista de síntomas subjetivos que ocurren típicamente durante el mareo, las medidas de comportamiento tales como el número de movimientos de la cabeza y el tiempo total de rotación tolerado pueden evaluarse, y la actividad mioeléctrica gástrica se pueden grabar de manera objetiva con electrogastrografía (EGG) .
Para grabar los datos de huevo, tres electrodos cutáneos are puesto sobre la piel por encima del estómago y conectado a un dispositivo de grabación 19,20. Como señales mioeléctricas del estómago son más débiles que las del corazón, se recomienda utilizar una técnica de electrodos activos que amplifica señales directamente al lado de los electrodos antes de enviarlos al dispositivo de grabación. Aunque el huevo es sensible a los artefactos de movimiento al hablar o respirar profundo, que ofrece la ventaja de que es una técnica no invasiva y no afecta a las reacciones fisiológicas estudiadas del estómago. En comparación, las técnicas tales como electrodos implantados 21 serosas o fluoroscopias 22 son más invasivas y podrían afectar el comportamiento estudiado de una manera imprevista. Para analizar los datos de huevo, los datos son examinados visualmente para artefactos y se analizan con un análisis de series de tiempo, como una transformación rápida de Fourier (FFT). Un predominio de la gama de frecuencias en torno a tres ciclos por minuto (cpm) es considerado como activ gástrica normaldad (normogastria) y un rango de 4 a 10 cpm como taquigastria. Un cambio de normogastria en una evaluación inicial para taquigastria repetidas ocasiones se ha asociado con inducida por el presidente de la rotación o 19,23,24 tambor convección náuseas.
Hay sólo unos pocos estudios que han investigado las respuestas al placebo en la enfermedad de movimiento mediante la manipulación de las expectativas sólo, pero estos han carecido de inducción exitosa de una respuesta al placebo en ninguna medida de resultado 25,26. Cuando los participantes fueron expuestos a un estímulo que induce la enfermedad de movimiento después de ser dado una píldora placebo junto con la información que podrá: a disminuir los síntomas (información placebo); aumentar los síntomas (información nocebo); o no tienen ningún efecto; los participantes que recibieron la información nocebo reportaron menos síntomas y mostraron menos taquigastria en comparación con los otros grupos 26. Una posible explicación de los autores fue que los participantes que recibieron la información positiva eran disappointed que tenían síntomas fuertes aunque recibieron el fármaco, pero fueron sorprendidos los participantes que recibieron la información negativa que el procedimiento no era tan fuerte como ellos esperaban. En un estudio realizado por nuestro grupo, sólo los participantes masculinos que se les dijo que un medicamento que se administra por vía oral podría incrementar los síntomas (efecto nocebo) en comparación con los participantes que no recibieron ninguna información mostró disminución de la tolerancia rotación sin efecto sobre calificaciones de los síntomas 16.
En conclusión, las respuestas al placebo a través de la información positiva se administra junto con un tratamiento con placebo no se han demostrado en la enfermedad de movimiento con un paradigma silla de rotación, salvo últimos estudios de nuestro propio grupo de 18 (Weimer, K., Horing, B., Klosterhalfen, S. , y Enck, P., 2012). Por otra parte, las respuestas al placebo rara vez han sido investigados con múltiples medidas de resultado en un estudio. El objetivo de este artículo es, por lo tanto, para describir una metodología para evaluar plrespuestas Acebo de forma multivariante por medio de medidas de resultado subjetivas, de comportamiento y objetivos en un paradigma experimental para el estudio de la enfermedad de movimiento.
La metodología descrita ofrece la posibilidad de evaluar las respuestas al placebo en el mareo de una manera multifactorial y el momento apropiado de admisión y administración de información de medicamentos. Sin embargo, era difícil de detectar respuestas placebo en el estudio llevado a cabo 17. Esto podría ser debido a varios hechos, pasos críticos y limitaciones.
En primer lugar, las mujeres pueden ser más susceptibles a los estímulos que suscitan el mareo 15. Además, las mujeres y los hombres podrían ser diferencialmente susceptibles a métodos de inducción placebo. Por ejemplo, las mujeres son más susceptibles a los procedimientos pavlovianas a empeorar los síntomas y los hombres son más susceptibles a los síntomas sugerido aumenta 16. Además, podría haber efectos de interacción con el sexo del participante y experimentador de 27,28. Esto debe tenerse en cuenta y los estudios debe ser diseñado para detectar este tipo de interacciones.
En segundo lugar,suponemos que los estímulos de 5 carreras con duración de 2 minutos a una velocidad de 120 grados / s (20 rondas por minuto) eran demasiado fuertes y no pueden verse afectados por un débil remedio de hierbas como el jengibre o la información solamente. Todos los 64 participantes reportaron síntomas de moderados a fuertes, aunque no todos ellos informó de que alguna vez movimiento enfermos antes, por ejemplo, durante los paseos en coches, en los barcos, o atracciones de feria, evaluados con el Cuestionario de Enfermedad Susceptibilidad Motion (MSSQ) 29. Por otra parte, la susceptibilidad mareo evaluado no influyó en cualquiera de las medidas de resultado en este o el 17,18 estudio posterior. Para el resto del experimento investigar una instrucción placebo mejorada, se utilizó un estudio piloto para evaluar las velocidades adecuadas: con velocidades bajas de entre 10 y 15 disparos por minuto, encontramos diferencias significativas entre los grupos 18.
En tercer lugar, el paso más crítico es la evaluación de los resultados fisiológica measure con un huevo en este estudio. Este método es muy sensible a los artefactos; en consecuencia, la pérdida de datos debido a la deserción escolar es frecuente. Por lo tanto, la preparación de los equipos, el diseño del estudio y la instrucción participante cuidado son cruciales para reducir los artefactos debido a los movimientos, hablar o respirar profundamente. Esto no sólo se aplica a las grabaciones HUEVO, sino también a las grabaciones de electrocardiogramas (ECG) u otros métodos fisiológicos.
Para las futuras aplicaciones de la evaluación multivariado de las respuestas al placebo, estos puntos críticos deben ser tomados en consideración no sólo en la investigación de la enfermedad de movimiento, sino también para otros síntomas como dolor o depresiones. Los participantes podían ser diferencialmente susceptibles a diferentes tipos de estímulos y síntomas, por ejemplo, debido a las diferencias de 30, o debido a las diferentes historias de síntomas y experiencias de tratamiento 31 género. Además, la gravedad de los síntomas inducidos juega un papel en resear experimental placeboch en el mareo que los síntomas fuertes podrían conducir a resultados inesperados 17,18,25,26. Hemos demostrado recientemente que una menor gravedad inicial de los síntomas podría ser un predictor para las respuestas de placebo más altos en el brazo de placebo de los ensayos clínicos para el tratamiento de la depresión y otros trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y dolor (Weimer, K., COLLOCA, L. y Enck, P., en prensa). En contraste, los tamaños del efecto de la analgesia placebo en estudios experimentales fueron mayores con los estímulos de larga duración en comparación con los estímulos dolorosos de corta duración 32. Por lo tanto, el tipo y la intensidad de los estímulos deben ser considerados a fondo en la planificación de un estudio experimental para facilitar el efecto placebo.
Por último, para la evaluación de las medidas de resultado multivariantes es importante encontrar el correlato fisiológico adecuado de la respuesta al placebo que se investiga como un marcador de objetivo, tales como la actividad mioeléctrica gástrica en movimiento enfermosdad que se puede evaluar con electrogastrografía. En algunas condiciones, el órgano diana y la medida fisiológica de acuerdo son fáciles de encontrar y evaluar, por ejemplo, la función del corazón con la medición de ECG y la presión arterial en la investigación de las respuestas al placebo que acompañan a los medicamentos para la hipertensión 6, pero puede ser más compleja en condiciones como el dolor y la depresión. Por ejemplo, Eippert y sus colegas encontraron que la analgesia placebo puede actuar sobre el nivel de la médula espinal como la primera etapa de procesamiento del dolor en el sistema nervioso central 33 que puede ser detectado con imágenes de alta resolución de resonancia magnética funcional (fMRI) solamente. Los estudios futuros deberían investigar qué condiciones se activarán y modular este mecanismo. Evaluaciones objetivas son también importantes en condiciones controladas principalmente por los pacientes reportaron resultados, como cuestionarios de depresión, que pueden desviarse considerablemente de expertos nominal resultados 34 y pueden estar sujetos a sesgos. Despite este hecho, los resultados objetivos, tales como la evaluación de la activación neural relacionada con la recompensa es sólo rara vez se utiliza 35. En conclusión, las respuestas al placebo que evaluaron por resultados multivariados mejorarán nuestra comprensión de los predictores y mediadores de los efectos placebo y sus mecanismos psicológicos y fisiológicos subyacentes.
The authors have nothing to disclose.
The publication of this study was supported by the Initial Training Network NEUROGUT funded by the European Commission under the Seventh Framework Programme (PITN-GA-2013-607652). We thank Jörg Schulte, Annamaria Maichle and Damaris Schrade for their help conducting the described studies, Jenna L. Scisco for her training in analyzing EGG data, and Sibylle Klosterhalfen for sharing her expertise in motion sickness research.
Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
Stopwatch | (any stopwatch) | ||
Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |