Tumor Tratamiento Terapia del Campo en combinación con bevacizumab para el tratamiento de glioblastoma recurrente

Este novedoso sistema TTF es un dispositivo aprobado por la FDA que ofrece frecuencia intermedia, baja intensidad de campo eléctrico alterno directamente al cerebro para el tratamiento de glioblastomas recurrentes ^1. Se considera cuarta modalidad de tratamiento para el tratamiento de cáncer además de la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Durante la experimentación preclínica, se ha demostrado que la exposición de las células cancerosas en el tumor el tratamiento de campos o TTFields dio lugar a la interrupción de la división celular y la apoptosis posteriormente ^20.

Los glioblastomas son el tipo más común de glioma y también el más agresivo. En el ajuste de nuevo diagnóstico, un enfoque de tratamiento estándar consiste en la radiación concurrente y temozolomida seguida de temozolomida adyuvante durante 6 meses ^13. Un ensayo clínico reciente realizada en la fase III demostró una prolongación significativa de la mediana de supervivencia global para los pacientes tratados con ra concurrente y adyuvantediación con temozolomida en comparación con la radioterapia sola. Este ensayo dio lugar a la adopción de este protocolo como un nuevo estándar de tratamiento para el manejo de glioblastoma recién diagnosticado ^13. Por desgracia, los pacientes invariablemente recaen y las opciones de tratamiento se vuelven limitado en ese punto. No existe un enfoque estándar para el tratamiento del glioblastoma recurrente; Sin embargo, hay dos modalidades de tratamiento aprobado por la FDA, a saber, bevacizumab y el novedoso sistema TTF. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra los resultados de proteína VEGF en el bloqueo de la interacción proteína VEGF / receptor. Esto resulta en la inhibición de la proliferación vascular que es parte de la vasculatura del tumor. El sistema de TTF funciona a través de un mecanismo completamente diferente, que es a través de la entrega de los campos eléctricos alternantes continuas que se traduce en la inhibición de la división celular y la apoptosis ^1,6,7,20. A pesar de todas las modalidades de tratamiento disponibles, el pronóstico para el glioblastoma recurrente sigue siendo dIsmal ^4.

Aquí se describe un nuevo enfoque para el tratamiento de glioblastoma recurrente mediante la entrega de ambos TTFields, así como la infusión simultánea bevacizumab. La esperanza es que el enfoque de combinación resultaría superior a la monoterapia, pero esto aún no se ha verificado en un ensayo clínico a gran escala.

La base electromagnética para el Sistema de TTF

Con el fin de comprender los efectos antimitóticos de tratamiento basado en el campo eléctrico para GBM (tumor Tratamiento de terapia de campos o la terapia TTF), hay que revisar algunos conceptos relacionados con la teoría electromagnética. Esta teoría fue formulada por Michael Faraday en los años 1800 y establece que una carga de fuente está rodeada por un campo electromagnético ^18. Esto puede ejercer una fuerza sobre una carga de prueba que se coloca dentro de ese campo. El campo eléctrico puede ser uniforme o no uniforme. En un campo eléctrico uniforme, la intensidad del campo permanecens uniforme. Esto puede ser representado por líneas paralelas de fuerza. En un campo eléctrico no uniforme, la intensidad del campo no es uniforme y varía de un extremo del campo al otro. Esto a su vez puede ser representado mediante la convergencia o líneas de fuerza, donde las líneas de fuerza convergentes representan la zona de mayor intensidad de campo y viceversa divergente. Una carga de prueba se moverá hacia la zona de mayor intensidad de campo dentro de ese campo. Por otro lado, un campo eléctrico puede o bien ser constante o variable en el tiempo (alternando). La carga de fuente en un campo eléctrico constante seguirá siendo la misma, mientras que la misma carga oscilará / alterna entre positivo y negativo en un campo variable en el tiempo como una función de tiempo ^19.

La dirección del movimiento de una carga de prueba en un campo eléctrico depende de varios parámetros. En primer lugar, una carga de prueba puede ser una carga eléctrica o un dipolo. Una carga eléctrica es positiva o negativa mientras que un i dipolos positivo en un extremo y negativo en el otro. Una carga eléctrica se moverá hacia la carga opuesta, mientras que un dipolo girará. El Sistema de TTF ofrece un campo eléctrico alterno y por lo tanto ambas cargas y dipolos mover o girar en la dirección de la carga opuesta y la intensidad de campo superior. Durante la formación de las células hijas en la telofase, la morfología de las células da como resultado en un campo eléctrico no uniforme y un gradiente de campo que lleva a dielectroforesis ^19. Dielectroforesis se define como la migración de partículas sin carga hacia la posición de máxima intensidad de campo en un campo no uniforme.

El mecanismo de los efectos anti-mitótico del tumor Tratamiento-Campos

La idea de utilizar TTFields (tumor el tratamiento de campos) para el tratamiento de cáncer fue conceptualizado originalmente por el profesor Yoram Palti ^20. Palti la teoría de que la actividad mitótica de las células de cáncer sería interrumpido por applying correctamente sintonizado campos eléctricos. La hipótesis fue probada posteriormente en diversos cultivos de células de cáncer en los que se demostró que los campos eléctricos interrumpen la polimerización de subunidades de tubulina y por lo tanto prevenir la formación de husos mitóticos necesarios para la división celular ^20. Por ejemplo, en un modelo de glioma de alto grado in vitro, la frecuencia óptima TTField demostrado ejercer la máxima muerte de células sin estimulación excesiva de los tejidos o la calefacción se determinó que era 200 KHz ^20. La aplicación de baja frecuencia (<1 kHz) campos eléctricos se conoce para dar lugar a la estimulación del tejido biológico a través de despolarización de la membrana. Como la frecuencia aumenta muy por encima de 1 kHz, el efecto estimulador disminuye en gran medida ya que los ciclos de membranas de hiperpolarización y despolarización se integran y el efecto neto se acerca más a cero. A frecuencias significativamente más altas (rango MHz), los campos eléctricos resultan en el calentamiento del tejido debido a las pérdidas dieléctricas. Tsu concepto se ha aplicado en la práctica clínica en aplicaciones tales como la diatermia y ablación por radiofrecuencia de tumores. El efecto óptimo también depende de la intensidad de campo en el que los campos de la rabia de 1-3 V / cm eran más eficaces sin causar calentamiento del tejido. Además, puesto que aplican los campos eran de frecuencia intermedia (200 kHz en el caso de células de glioma) que no resultan en la estimulación de la membrana biológica. La aplicación de baja intensidad (1-3 V / cm), el tratamiento de frecuencia intermedia (200 kHz) tumor campos a células que experimentan mitosis por lo tanto, dio como resultado la alineación de las subunidades de tubulina altamente cargados en la dirección de la intensidad de campo más alta, en este caso hacia las células de escisión surco. Esto dio lugar a la interrupción de la mitosis, la formación de vesículas de membrana plasmática y la muerte celular apoptótica en última instancia (ver parte de vídeo de manuscrito) ^20. Kirson y sus colegas también mostraron que se observaron los efectos máximos cuando el campo se aplica más o menos along la misma dirección que las células que sufren mitosis. Los campos aplicados de esta manera y de forma continua durante al menos 24 h, se mostró a resultar en la detención de la proliferación y la destrucción de las células en mitosis celular ^20. El uso de estos datos preclínicos, el método actual de la aplicación de las matrices del sistema TTF es tal que dos direcciones de campo secuenciales se aplican al tumor para optimizar la tasa de muerte celular. Como tal, se ha previsto la disposición de matrices utilizando los datos de resonancia magnética tumor para alcanzar el máximo de actividad biológica deseada.

Mecanismo de acción de bevacizumab y Justificación de la combinación con los campos eléctricos para el tratamiento de RGBM

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la molécula de VEGF y evita su interacción con el receptor de VEGF. Se recibió US Food and Drug Administration (FDA) la aprobación en 2009 para el tratamiento del glioblastoma recurrente basado en dos de fase II, abierto, no comparativo studies. En el estudio BRAIN, la tasa de respuesta objetiva fue del 28% (24/85), con una mediana de duración de la respuesta de 5,6 meses. La tasa de PFS-6 con bevacizumab como agente único fue 42,6% (IC del 95%, 29,6% -55,5%), y la mediana de SG fue de 9,2 meses (IC 95%, 8.2 a 10.7 meses) ^8. El segundo estudio (NCI 06-C-0064E) la tasa de respuesta objetiva fue del 19,6% (11/56; IC del 95%, 10,9% -31,3%). La mediana de la SLP fue de 16 semanas (IC del 95%, 12 a 26 semanas), la tasa de PFS-6 fue de 29% (IC del 95%, 18% -48%), y la mediana de SG fue 31 semanas (IC del 95%, 21 -54 semanas) ^21. En resumen, los dos estudios encontraron que, en comparación con los controles históricos, el uso de bevacizumab se asoció con mayores tasas de supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta de la enfermedad. Por otro lado, no hay evidencia fuerte que indique que bevacizumab puede prolongar la supervivencia global media cuando se utiliza como un tratamiento inicial para pacientes con GBM recién diagnosticados. El bevacizumab se había intentado en combinación con varios cagentes hemoterápicos en el pasado. Una revisión retrospectiva de pacientes con GBM recurrente tratados con un régimen con bevacizumab y, posteriormente, tratados con un régimen con bevacizumab diferente después de la progresión de la conclusión de que no hay ningún beneficio con la continuación de bevacizumab siguiente progresión tumoral ^27. Además, a pesar de la respuesta radiográfica favorable basado en la reducción en la mejora de la enfermedad visto después del tratamiento bevacizumab, un estudio reciente concluyó que no mejora de progresión de la enfermedad es común después del tratamiento bevacizumab y puede estar asociada con peores resultados. ²⁸

Varios datos preclínicos y clínicos iniciales indican que la combinación de tratamiento de tumor campos con agentes quimioterapéuticos tal vez más eficaces (y potencialmente sinérgicas) que la quimioterapia sola ^22,23,24. Por ejemplo, un estudio evaluó los efectos de TTFields solo o en combinación con diversas quimioterapias (paclitaxel, doxorubicin, ciclofosfamida y dacarbazina) en carcinoma de mama humano (MDA-MB-231) y de glioma humano (U-118) las líneas celulares ^24. El mismo estudio examinó los efectos de los campos TTF en combinación con estos agentes quimioterapéuticos en un modelo de tumor de los animales y en un ensayo clínico piloto en pacientes con GBM recurrente y de nuevo diagnóstico. El estudio concluyó que la sensibilidad al tratamiento quimioterapéutico se incrementó en 1-3 órdenes de magnitud mediante la adición de TTFields. En un ensayo clínico piloto con pacientes con recién diagnosticado y GBM recurrente, el enfoque de combinación resultó en una mejora significativa (supervivencia libre de progresión de 155 semanas, y la supervivencia global de 39+ meses) la SLP y la SG en comparación con los controles históricos ^26.

Por otro lado, un gran estudio de fase III que comparan la terapia TTF a la elección de la quimioterapia de los médicos en el tratamiento de RGBM (EF-11) mostró que tanto los enfoques de tratamiento resultó en una supervivencia similar los resultados de WHILe terapia TTF proporcionó un mejor perfil de efectos secundarios en comparación con la quimioterapia ^10. Dado que tanto bevacizumab y Terapia TTF han mostrado actividad y están actualmente aprobados por la FDA aunque sea como monoterapia para RGBM, la hipótesis de que la combinación de las dos modalidades de tratamiento puede proporcionar una ventaja sobre el uso de cualquier agente solo. Una hipótesis de por qué el bevacizumab combinado con quimioterapia puede ofrecer pocas ventajas en términos de supervivencia global de los pacientes es la dependencia de la quimioterapia en el compromiso de la barrera hematoencefálica. Cuando bevacizumab corrige la barrera hematoencefálica, sino que también afecta a la capacidad de la quimioterapia para alcanzar el tumor efectiva. Terapia TTF como una modalidad física es la hipótesis de no ser dependiente de la barrera hematoencefálica para ello la eficacia. Existen limitaciones para la utilización de este nuevo enfoque de tratamiento. Por un lado, la selección del paciente puede ser difícil, especialmente teniendo en cuenta las contraindicaciones para cada modalidad de tratamiento. No está clarosi las contraindicaciones para el enfoque de combinación son igualmente los de las modalidades de tratamiento individuales cuando se emplea como monoterapia o si hay precauciones adicionales con el enfoque de combinación. A partir de nuestra experiencia limitada con este nuevo enfoque, los pacientes toleraron bien el tratamiento. Por otro lado, queda por ver en un ensayo clínico a gran escala si este enfoque proporcionará ninguna ventaja adicional (supervivencia global o la supervivencia libre de progresión) en los protocolos de tratamiento disponibles en la actualidad. En la actualidad, hay una gran necesidad insatisfecha de desarrollar enfoques de tratamiento eficaces para RGBM como su pronóstico sigue siendo sombrío a pesar de todas las modalidades de tratamiento disponibles. Este enfoque tendrá que ser evaluado en un ensayo clínico a gran escala para determinar si puede hacer frente a esta necesidad no satisfecha de esta población de pacientes desafortunado.