Métodos para o estudo dos mecanismos de ação dos antipsicóticos Drogas em<em> Caenorhabditis elegans</em

Caenorhabditis elegans é um organismo genético simples passíveis de telas genéticos frente e verso em grande escala e telas genéticos químicos. C. elegans é sensível a um amplo espectro de compostos bioactivos e, por conseguinte, tem sido usado com sucesso para definir os mecanismos de acção de uma variedade de tais compostos. Por exemplo, os compostos bioactivos estudada usando farmacogenética vermes incluem agonistas de receptor de acetilcolina (por exemplo, levamisole, nicotina, morantel, pirantel e), anestésicos (p.ex. halotano), cafeína, os inibidores da colinesterase (por exemplo, aldicarbe, Lannate, e TRICLORFOM), flúor, relacionadas-GABA compostos (por exemplo, GABA e muscimol), ivermectina, paraquat, ésteres de forbol e drogas relacionados com a serotonina (por exemplo, serotonina e imiprimine) ^3. Além disso, C. elegans foi usado para telas de pequenas moléculas de grande escala, permitindo a descoberta de novos compostos bioactivoss e identificação de alvos genéticas novas ^4.

O C. elegans genoma inclui potencial antipsicótico (APD) alvos conservados em seres humanos, incluindo genes que codificam proteínas necessárias para a síntese de neurotransmissores e para a estrutura e função sináptica ^5. Assim, C. elegans neurogenetics e métodos oferta neurobiologia para descobrir os mecanismos moleculares de ação dos APDs. Em nematóides, exposição DPA no início do desenvolvimento produz atraso do desenvolvimento, e em concentrações mais elevadas, a letalidade ^2,6. Exposição APD durante a idade adulta produz fenótipos comportamentais. Por exemplo, a exposição a clozapina inibe locomoção e bombeamento da faringe e aumenta a postura de ovos ^1,2,7.

Atraso de desenvolvimento e letalidade induzida pela APD são fenótipos poderosas para telas genéticos químicos em larga escala. Estes fenótipos são complexa na medida em que eles provavelmente têm mais do que um basi celulares e genéticass. Portanto, tais telas genéticas são esperados para produzir uma variedade de alvos de drogas indirectos. No entanto, o nosso laboratório tem conduzido telas de genes candidatos e uma tela de RNAi de todo o genoma para supressores de atraso e a letalidade induzida por TPA de desenvolvimento e foi recuperado com sucesso genes que codificam provavelmente alvos directos, incluindo a dopamina, a insulina, e os receptores de acetilcolina nicotínicos ^2,8. Telas genéticos baseados em comportamentos induzidos-APD no adulto também levaram à identificação de alvos APD novela, e agora estamos validando alvos das telas tanto de desenvolvimento e comportamentais em mamíferos ^7. Assim, uma abordagem genética química invertebrados para descobrir os mecanismos moleculares de ação dos APDs parece ser viável ^5,8.

O C. elegans faringe é um órgão que inclui 20 neurônios, células musculares, 20 e 20 células acessórias, envolto por uma membrana basal. Semelhante ao coração dos mamíferos, a faringe é um autónomaª constantemente bombas alimentos a partir do ambiente externo ^9. A inibição da taxa de bombeamento da faringe comprometendo a absorção de alimentos e, portanto, mutações ou drogas que inibem bombeamento da faringe causa atraso no desenvolvimento ou prender ^9. APDs inibir a taxa de bombeamento da faringe, o que representa, em parte, por seus efeitos sobre o desenvolvimento e viabilidade ^1,2. Aqui, usamos a clozapina APD atípico como um exemplo para demonstrar testes de drogas para o desenvolvimento de nematóides e da faringe de bombeamento.