Hpatectomie prolongée à 78 % dans un modèle chirurgical de souris

Les modèles de résection chirurgicale du foie chez la souris et le rat, décrits pour la première fois en 1931, sont les modèles expérimentaux les plus couramment utilisés pour étudier les bases moléculaires de la régénération du foie. Ils pourraient également être utiles dans la recherche scientifique translationnelle pour tester et développer des stratégies visant à améliorer les résultats après une résection hépatique prolongée ou une transplantation de greffons hépatiques sous-optimaux 1,2,3,4. Les hépatectomies partielles (HTP) chez la souris impliquent l’ablation d’environ 2/3 (66 %) de la masse hépatique totale (TLM), ce qui, lorsqu’il est pratiqué chez des animaux en bonne santé, a des résultats exceptionnels⁵. La procédure est de courte durée, facilement reproductible en raison de la faible variation de l’anatomie du foie de la souris, et la survie postopératoire approche généralement les 100 %¹.

L’hépatectomie partielle 2/3 englobant la résection du lobe gauche (LL) et du lobe médian (ML) permet aux lobes résiduels de se régénérer relativement sans entrave par l’inflammation lobaire ou la restriction de l’entrée et de la sortie hépatiques. Au contraire, l’augmentation du débit veineux porte et le stress de cisaillement ultérieur sur les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques après l’HTP entraînent une régulation à la hausse soutenue de l’expression de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et la libération ultérieure d’oxyde nitrique (NO), qui contribuent à l’amorçage des hépatocytes pour la prolifération et la régénération hépatique³. Les critères de jugement couramment étudiés après une HTP 2/3 dans des modèles de maladies tels que la stéatose hépatique non alcoolique ou dans des contextes génétiques spécifiques comprennent le risque d’insuffisance hépatique aiguë, les mesures qualitatives et quantitatives de la capacité de régénération du foie et d’autres réponses biologiques au stress ou aux lésions traumatiques ^1,3.

Cependant, un modèle murin imitant le syndrome fonctionnel ou anatomique de petite taille, tel qu’il se produit à la suite d’une résection hépatique prolongée pour un cancer ou d’une transplantation de greffes hépatiques marginales (stéatose ou temps ischémique prolongé) ou partielles (fractionnées ou provenant de foie de donneurs vivants), reste à établir. Pour répondre à ce besoin, des modèles de résections hépatiques plus étendues qui vont au-delà du maintien d’une masse hépatique minimale (et fonctionnelle) sont nécessaires pour modéliser le syndrome du foie de petite taille et la mortalité accrue associée à ce syndrome ^6,7.

L’anatomie du foie de souris présente des variations minimes. Le foie de souris est composé de cinq lobes, chacun représentant le pourcentage suivant de la masse hépatique totale : lobe gauche (LL ; 34,4 ± 1,9 %), lobe médian (ML ; 26,2 ± 1,9 %), lobe supérieur droit (également appelé supérieur droit) (RUL ; 16,6 ± 1,4 %), lobe inférieur droit (également appelé inférieur droit) (RLL ; 14,7 ± 1,4 %) et lobe caudé (CL, 8,1 ± 1,0 %^{)1, 5}. Aéroport Chaque lobe est alimenté par une triade porte, comprenant une branche de l’artère hépatique, une branche de la veine porte et un canal biliaire⁵. Historiquement, plusieurs techniques ont été décrites pour réaliser une PH 2/3 en réséquant le LL et le ML. Il s’agit notamment de 1) la technique classique qui consiste en une seule ligature en bloc à la base de chacun des lobes réséqués ; 2) la technique du clip hémostatique, à l’aide de clips en titane appliqués à la base des lobes réséqués ; 3) une technique de préservation du parenchyme orientée vers les vaisseaux, à l’aide de sutures de piercing proximales à la pince ; et 4) une technique microchirurgicale orientée vers les vaisseaux, où la veine porte et les branches de l’artère hépatique sont ligaturées avant la résection du lobe¹. Bien que chaque technique ait des forces et des faiblesses relatives, aucune ne donne une létalité plus élevée ^1,8,9.

Dans cette étude, nous présentons une nouvelle méthode pour un PH prolongé de 78 % chez la souris. Dans ce modèle, trois des cinq lobes du foie, y compris le LL, le ML et le RUL, sont retirés séparément à l’aide d’une technique de ligature (Figure 1). Cette procédure entraîne la résection d’environ 78 % (77,2 ± 5,2 %) de la masse hépatique totale. Notre choix d’enlever le LL et le ML séparément, et non « en bloc » comme dans la technique classique de la PH, minimise les complications associées à la résection en bloc de ces deux lobes, telles que la sténose de la veine cave suprahépatique et le risque accru de nécrose des lobes restants lorsque la ligature unique est appliquée trop près de la veine cave^1, 10,11,12,13,14. Ceci est crucial avant de passer à l’étape finale de cette procédure de retrait de la RUL. Cette hépatectomie extensive chez des souris C57BL/6 de type sauvage âgées de 8 à 12 semaines provoque une létalité de 50% dans la semaine suivant la chirurgie en raison d’un échec de la régénération hépatique provoquant une insuffisance hépatique fulminante^15,16. Ce modèle murin de létalité accrue après une hépatectomie prolongée à 78 % récapitule de manière appropriée la physiopathologie du syndrome de petite taille et permet le développement et la mise à l’essai de nouvelles stratégies pour améliorer les résultats.