Closed-Loop-Neurostimulation zur Biomarker-gesteuerten, personalisierten Behandlung schwerer depressiver Störungen

Die Major Depressive Disorder (MDD) ist eine neuropsychiatrische Erkrankung, die durch abnorme Aktivität und Konnektivität auf Netzwerkebene gekennzeichnet ist¹. Die Krankheit zeigt eine Vielzahl von Symptomen, die von Person zu Person variieren, im Laufe der Zeit schwanken und von verschiedenen neuronalen Schaltkreisen herrühren können ^2,3. Etwa 30 % der Patienten mit MDD sind refraktär gegenüber Standardbehandlungen⁴, was die Notwendigkeit neuer Ansätze unterstreicht.

Die Tiefe Hirnstimulation (THS) ist eine Form der Neuromodulation, bei der elektrischer Strom an bestimmte Bereiche des Gehirns abgegeben wird, um die Aktivität zu modulieren. Die THS zur Behandlung von MDD war in einigen Anwendungen sehr erfolgreich^5,6, konnte sich aber auch in größeren Studien nicht replizieren ^7,8. In allen zitierten Studien wurde die Open-Loop-Stimulation⁹ verwendet, bei der die Verabreichung der vermeintlichen therapeutischen Stimulation mit festen Parametern kontinuierlich erfolgte. Im Gegensatz dazu liefert die Closed-Loop-Stimulation eine Stimulation auf der Grundlage eines programmierten Biomarkers oder eines neuronalen Aktivitätsmusters, das mit dem Symptomzustand verbunden ist¹⁰. Es gibt zwei Hauptimplementierungen der Closed-Loop-Stimulation: die responsive Stimulation und die adaptive Stimulation¹¹. Die reaktionsschnelle Stimulation liefert Stimulationsschübe mit konstanten Parametern (z. B. Frequenz, Amplitude, Pulsbreite), wenn die programmierten Kriterien erfüllt sind. Bei der adaptiven Stimulation ändern sich die Stimulationsparameter dynamisch in Abhängigkeit vom gemessenen Biomarker, je nach Algorithmus, der mehrere Fixpunkte oder eine automatische kontinuierliche Anpassung haben kann. Die Stimulation kann kontinuierlich oder intermittierend mit adaptiver Stimulation erfolgen. Die adaptive Stimulation hat eine überlegene Wirksamkeit gegenüber der Open-Loop-Stimulation bei der Kontrolle der Symptome der Parkinson-Krankheit gezeigt¹². Die responsive Neurostimulation bei Epilepsie 13 ist von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, während frühe Untersuchungen der responsiven Stimulation bei MDD 14 und der adaptiven Stimulation bei Tourette-Syndrom¹⁵ und essentiellem Tremor¹⁶ ebenfalls einen therapeutischen Nutzen zeigen.

Um eine Closed-Loop-Stimulation zu implementieren, muss ein physiologisches Signal ausgewählt und verfolgt werden, um zu erfahren, wann die Stimulation verabreicht werden sollte. Dieses Feedback ist der Hauptunterschied zwischen Open-Loop- und Closed-Loop-Stimulation und wird durch die Auswahl eines Biomarkers realisiert. Dieses Protokoll bietet ein Verfahren zur Bestimmung eines personalisierten Biomarkers entsprechend der Konstellation von Symptomen, die eine bestimmte Person erlebt. Zukünftige Metaanalysen bei Patienten werden zeigen, ob es gemeinsame Biomarker für alle Individuen gibt oder ob die heterogene Darstellung der MDD-Symptome und der zugrunde liegenden Schaltkreise einen personalisierten Ansatz erfordert^17,18. Die Verwendung von THS-Geräten, die sowohl neuronale Aktivität erfassen als auch elektrische Stimulation abgeben können, ermöglicht sowohl die Entdeckung dieses Biomarkers als auch die anschließende Implementierung einer Closed-Loop-Neuromodulation. Dieser Ansatz setzt einen engen zeitlichen Zusammenhang zwischen neuronaler Aktivität und spezifischen Symptomzuständen voraus und ist möglicherweise nicht für alle Indikationen oder Symptome anwendbar.

Während Indikationen wie die Parkinson-Krankheit und der essentielle Tremor Symptome aufweisen, die mit peripheren Sensoren gemessen werden können (z. B. Tremor, Rigidität), werden die Symptome einer MDD in der Regel vom Patienten berichtet oder von einem Kliniker anhand standardisierter Fragen und Beobachtungen beurteilt. Im Zusammenhang mit der Anhäufung ausreichender Daten zur Berechnung eines personalisierten Biomarkers sind klinische Beurteilungen nicht praktikabel, und daher werden Patientenberichte über Symptome durch Bewertungsskalen verwendet. Zu diesen Skalen gehören visuelle Analogskalen für Depression (VAS-D), Angst (VAS-A) und Energie (VAS-E)¹⁹ sowie die Sechs-Fragen-Form der Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)²⁰. Gleichzeitige Aufzeichnungen der neuronalen Aktivität und das Ausfüllen dieser Selbstberichts-Symptombewertungen liefern einen gepaarten Datensatz, der verwendet werden kann, um Beziehungen zwischen spektralen Merkmalen des neuronalen Signals zu untersuchen, die mit Zuständen mit hohen Symptomen zusammenhängen oder diese vorhersagen.

Computergestützte Ansätze, wie z. B. die Zustandsraummodellierung, können verwendet werden, um Beziehungen zwischen Symptomzuständen und neuronalen Merkmalen aufzudecken. Graphentheoretische Methoden sind für die Charakterisierung eines Zustandsraums²¹ attraktiv, da sie die Entdeckung von Zuständen über verschiedene Zeitskalen ermöglichen, indem sie die zeitliche Nähe zwischen Messungen²² explizit modellieren. Ein Symptom-Zustandsraum-Modell identifiziert Zeiträume, in denen es einen gemeinsamen Phänotyp der Symptome des Patienten gibt, und kann Symptom-Unterzustände lokalisieren, in denen sich die Bewertungen bestimmter Dimensionen der Depression des Patienten je nach Umgebung oder Kontext unterscheiden. Ein Closed-Loop-Ansatz beruht auf der Erkennung von Symptomzuständen auf der Grundlage der zugrunde liegenden Gehirnaktivität. Die Klassifizierung durch maschinelles Lernen ist ein letzter Schritt, der dabei hilft, eine Kombination statistischer Merkmale zu identifizieren, die aus Gehirnaktivitätssignalen abgeleitet werden und zwei oder mehr Symptomzustände am besten unterscheiden¹⁴. Dieser zweistufige Ansatz erklärt die Variabilität der Symptome eines Patienten im Laufe der Zeit und verknüpft systematische Muster der Symptomvariation mit der Gehirnaktivität.

Das vorliegende Protokoll verwendet das NeuroPace Responsive Neurostimulationssystem (RNS)^13,23. Verfahren zur Bestimmung der optimalen Stimulationsstelle(n) und Parameter liegen außerhalb des Geltungsbereichs dieses Protokolls. Es ist jedoch wichtig, die Stimulationsfähigkeiten eines bestimmten Geräts bei der Entwicklung der Closed-Loop-Neurostimulation zu berücksichtigen. Bei dem in diesem Protokoll verwendeten Gerät wird die Stimulation stromgesteuert und zwischen der Anode(n) und der Kathode(n) abgegeben. Ein oder mehrere Elektrodenkontakte oder der Can (implantierbarer Neurostimulator [INS]) können als Anode(n) oder Kathode(n) ausgewählt werden. Stimulationsfrequenz (1-333,3 Hz), Amplitude (0-12 mA), Pulsbreite (40-1000 μs pro Phase) und Dauer (10-5000 ms, pro Stim) sind vorprogrammiert. Die vorherigen Parameter können für bis zu fünf Stimulationstherapien unabhängig voneinander eingestellt werden; Diese Therapien werden nacheinander verabreicht, wenn die Nachweiskriterien weiterhin erfüllt sind. Es ist nicht möglich, mehrere Stimulationswellenformen gleichzeitig zu liefern (z. B. kann man nicht zwei verschiedene Stimulationsfrequenzen gleichzeitig liefern). Die Stimulationswellenform ist eine symmetrische zweiphasige Rechteckwelle und kann nicht verändert werden.