Formación de tabletas dispersables de Taohong Siwu

1. Preparación del extracto de Taohong Medir 39,6 g de raíz de rehmannia preparada (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.), 29,7 g de semilla de melocotón (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g de cártamo (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g de angélica (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g de raíz de peonía blanca (Cynanchum otophyllum Schneid), y 19,8 g de ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), totalizando 168,3 g de materiales medicinales11, y colocar estos ingredientes en una cazuela de decocción. Realizar decocción tres veces.Para cada ronda, agregue 1,683 ml de agua y hierva los ingredientes durante 1.5 h. Combine el filtrado y filtre el líquido resultante con una gasa. Concentrar el líquido en un evaporador rotativo hasta un volumen final de 400 ml. Vierta uniformemente el concentrado en una fuente de evaporación y colóquelo en un baño de agua a 90 ° C para secar el exceso de agua. Colocar el extracto espesado en un horno de secado al vacío a 85 °C, y secar durante 8 h para obtener un extracto seco. Posteriormente, muele el extracto seco en polvo en un mortero y luego tamiza con un tamiz de malla 80.NOTA: El extracto seco resultante estaba en forma de un polvo de hierbas rosadas que contenía los cuatro ingredientes medicinales. 2. Cribado de los rellenos Use lactosa, almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina como rellenos. Use polivinil pirrolidona reticulada (PVPP) como desintegrante y estearato de magnesio como lubricante.NOTA: Se utilizaron tres fórmulas para generar recetas para pruebas. Prepare la Fórmula 1: 0,5 g de polvo medicinal y 3,4 g de celulosa microcristalina (MCC) para producir el relleno y 1 g de PVPP y 0,1 g de estearato de magnesio para producir el lubricante. Prepare la Fórmula 2: 0,5 g de polvo medicinal, 3,4 g de almidón pregelatinizado como relleno, 1 g de PVPP como desintegrante y 0,1 g de estearato de magnesio como lubricante. Prepare la Fórmula 3: 0,5 g de polvo medicinal, 3,4 g de lactosa como relleno, 1 g de PVPP como desintegrante y 0,1 g de estearato de magnesio como lubricante. Mezcle bien cada receta y pase a través de una pantalla de malla 80. Coloque el polvo mezclado uniformemente en una sola máquina de tabletas perforadas y perfore una tableta. Pruebe cada tableta por separado. Colocar el comprimido en un vaso de precipitados con 1 L de agua destilada a 37 °C. Coloque el vaso de precipitados en un probador de disolución (Tabla de materiales). Inicie el probador de disolución y cronometre la reacción. Cuando las tabletas estén completamente desintegradas, detenga el temporizador y observe si las tabletas están dispersas uniformemente.NOTA: Consideramos el tiempo de desintegración y la uniformidad de dispersión como indicadores en los experimentos posteriores. Los datos derivados de cada prescripción figuran en el cuadro 1. 3. Selección desintegrante Mezcle los tres excipientes en pares para crear tres recetas diferentes y pruebe las combinaciones. Preparar la formulación 1 con PVPP e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) (1:1). Preparar la formulación 2 con L-HPC y carboximetilalmidón sódico (CMS-NA) (1:1). Preparar la formulación 3 con PVPP y CMS-Na (1:1). Mezcle bien cada receta y pase a través de una pantalla de malla 80. Coloque el polvo mezclado uniformemente en una sola máquina de tabletas perforadoras. Investigue la apariencia y la forma de las tabletas. Coloque las tabletas sobre un fondo blanco y observe si la apariencia del color es uniforme. Mida el tiempo de desintegración según los pasos 2.7-2.9.NOTA: Los resultados se muestran en la Tabla 2. 4. Optimización de la dosis de relleno y desintegración Optimice la dosis específica de los rellenos (paso 2) y desintegrantes (paso 4) realizando un experimento ortogonal utilizando la dosis de celulosa microcristalina como factor A, la dosis de polivinilpirrolidona reticulada como factor B, la dosis de carboximetilcelulosa sódica como factor C y el error en blanco como factor D. Preparar los excipientes según la Tabla 3. Pesar los excipientes por separado y mezclar las tres formulaciones de manera uniforme. Pasar las formulaciones a través de un tamiz con un diámetro de cribado de 0,18 mm. Presione las formulaciones en tabletas. Mida el tiempo de desintegración según los pasos 2.7-2.9.NOTA: La Tabla 3 y la Tabla 4 muestran la disposición a nivel de factor y la disposición del experimento ortogonal. Importe los datos obtenidos en un software de hoja de cálculo para el análisis de datos.NOTA: La Tabla 5 muestra los resultados del análisis de varianza, y la Figura 1 muestra las tendencias para cada índice de prueba. 5. Cribado de la carga de droga NOTA: Después de las pruebas de relleno y desintegración, se determinó que el contenido óptimo de celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada, almidón carboximetilo de sodio y estearato de magnesio era de 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g y 0,1 g, respectivamente. Mientras mantiene constante el contenido relativo del relleno, el descomponente y el lubricante, prepare la receta 1 con 1 g de polvo medicinal, la receta 2 con 1.5 g de polvo medicinal, la receta 3 con 2 g de polvo medicinal y la receta 4 con 2.5 g de polvo medicinal. Mezcle bien el polvo, el agente de llenado, el desintegrante y el lubricante utilizados en cada receta, y pase a través de un tamiz de malla 80. Presione las tabletas y coloque una tableta en el probador de tiempo de desintegración. Inicie el instrumento y la hora; Detenga el temporizador después de que la tableta se haya desintegrado por completo.NOTA: El calendario de prescripción se muestra en la Tabla 6. 6. Evaluación de la calidad de las tabletas dispersables Taohong Siwu Evaluación de la aparienciaNOTA: De acuerdo con los requisitos de la edición 2020 de la Regla General 010112 de la Farmacopea China, la apariencia de la tableta debe ser completa y suave, y el color debe ser uniforme.Seleccione al azar seis piezas de cada uno de los tres lotes para observar si la superficie de la hoja dispersable es lisa y el color es uniforme. Variación de pesoPara la evaluación del peso húmedo, tome 20 tabletas de cada lote y determine con precisión el peso total. Determine el peso medio del comprimido. Pese cada comprimido por separado. Compare el peso de cada comprimido con el peso medio.NOTA: La diferencia entre el peso medio y el peso de un comprimido individual no debe exceder de 0,30 g ± 7,5%. La diferencia de peso no debe exceder la de dos tabletas, y el peso de ninguna tableta individual debe exceder el límite en un factor de uno. Ensayos de uniformidad de desintegración y dispersiónNOTA: De acuerdo con las disposiciones de la Regla General 0921 de la Farmacopea China12, determinamos el tiempo de desintegración para cada lote de tabletas.Cuelgue una góndola en un soporte con el eje de acero inoxidable en el extremo superior. Sumerja el aparato en un vaso de precipitados de 1 L y ajuste la posición de la góndola para que la pantalla esté a 25 mm de la parte inferior del vaso de precipitados cuando caiga a su punto más bajo. Llene el vaso de precipitados con agua a una temperatura de 37 °C ± 1 °C, y ajuste la altura del nivel del agua de modo que el tamiz esté 15 mm por debajo de la superficie del agua cuando la góndola se eleve a su punto más alto. Asegúrese de que la parte superior de la góndola no esté sumergida en solución en ningún punto. Tome seis tabletas de cada lote de prueba y colóquelas en un tubo de vidrio en la góndola. Active el probador de disolución.NOTA: Cada tableta debe desintegrarse completamente en 15 minutos. Si una tableta no está completamente desintegrada, tome otras seis tabletas para volver a probarlas. Todas las tabletas deben cumplir con las regulaciones requeridas. 7. Caracterización Condiciones cromatográficasUtilice una columna cromatográfica con una columna de 2,1 mm x 100 mm (por ejemplo, ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm). Utilice una fase móvil de solución acuosa de acetonitrilo (A) al 100% y ácido fosfórico al 0,5% (B). Para la elución por gradiente, utilice el siguiente programa de elución: 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%). Utilice un caudal de 0,2 ml/min, una longitud de onda de detección de 260 nm, una temperatura de columna de 30 °C y un volumen de inyección de 2 μL. Preparación de la soluciónPrepare una solución de referencia de amigdalina. Disolver la amigdalina en metanol a una concentración de 0,2 mg·mL−1. Prepare una solución de prueba.Para cada muestra, triturar cinco comprimidos con un mortero y colocar en un matraz aforado de 25 ml con 25 ml de metanol al 80%, volumétrico a escala. Ultrasonicar cada muestra a 150 W y 40 kHz durante 30 minutos para disolverse. Enfríe cada muestra a temperatura ambiente y luego agregue 80% de metanol a un volumen total de 25 ml. Finalmente, filtrar la muestra con una membrana microporosa (0,22 μm). Utilice el sustrato como producto para las pruebas. Análisis de relaciones linealesTomar 1 ml de la solución de referencia y filtrar con una membrana filtrante microporosa (0,22 μm). Transfiera 0,5 μL, 1 μL, 1,5 μL, 2 μL, 2,5 μL y 3 μL de la solución de referencia a la columna de cromatografía y realice la cromatografía como se describe en la sección 7.1. Inyecte la muestra y registre el área del pico. Realice regresión lineal utilizando el área pico (y) y el volumen de inyección (x) como variables.NOTA: La ecuación de regresión obtenida fue y = 18115x − 2386.6 (R² = 0.9993), lo que indica que la amigdalina exhibe una buena relación lineal en el rango de 0.0492-0.3101 mg. La Figura 2 muestra la curva estándar. Pruebas de precisiónInyectar seis veces consecutivas 2 μL de la solución de referencia (preparada como se describe en el punto 5.2.1). Registre el área de pico y calcule el valor de desviación estándar relativa (RSD).NOTA: El valor de RSD medido para el área pico de amigdalina fue de 2,7%, lo que indica que el instrumento exhibió buena precisión. Experimentos de repetibilidadPara evaluar la repetibilidad, muele 30 tabletas dispersables en un polvo fino y mezcle los polvos resultantes. Divida el polvo agrupado en seis lotes que pesen aproximadamente 1 g cada uno. Preparar la solución de ensayo como se describe en la sección 7.2.2. Inyecte 2 μL de cada muestra, registre el área pico y calcule el valor de RSD.NOTA: El valor RSD del área pico medida fue de 1,8%, lo que indica que el método mostró buena repetibilidad. Experimentos de estabilidadCon la misma solución problema, inyecte 2 μL de solución a las 0 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 14 h. Registre el área pico y calcule el valor de RSD.NOTA: El valor de RSD medido del área pico de amigdalina fue de 2,8%, lo que indica que la solución de prueba fue estable durante 24 h a temperatura ambiente. Pruebas de recuperación de muestrasTomar seis muestras de comprimidos dispersables y preparar las soluciones de ensayo según el método descrito en la sección 7.2.2. Añadir 1 ml de la sustancia de control al mismo frasco de inyección, medir el contenido de la muestra según las condiciones descritas en la sección 7.1 y calcular la tasa de recuperación.NOTA: El análisis mostró que la tasa media de recuperación de la amigdalina (n = 6) fue del 101% y que el valor de la DSR fue del 2,8%, lo que indica que el método mostró una buena precisión. Determinación del contenido muestralUtilizar tres lotes de comprimidos dispersables para preparar soluciones de ensayo de acuerdo con el método indicado en el punto 7.2.2. Inyectar 2 μL de cada muestra en las condiciones cromatográficas descritas en la sección 7.1. Registre el área máxima y mida el contenido.NOTA: El contenido medio de amigdalina en los tres lotes de comprimidos dispersables fue de 0,257 mg/comprimido. Determinación de disoluciónTome seis lotes de tabletas dispersables y mida la velocidad de disolución de acuerdo con el método de taza pequeña para la determinación de la disolución descrito en la edición 2020 de la Farmacopea China12. Utilice 0,1 M de ácido clorhídrico (250 ml) como medio de disolución y realice el ensayo a 37 °C ± 0,5 °C y 100 rpm durante 50 min. Pasar inmediatamente las muestras a través de una membrana microporosa (0,22 μm). Inyectar y ensayar de acuerdo con las condiciones cromatográficas descritas en la sección 7.1. Registre el área pico y la tasa de disolución.NOTA: Las tasas de disolución de los seis lotes de muestras fueron 98%, 99%, 96%, 97%, 97% y 98%, respectivamente.