Формирование диспергируемых таблеток Таохун Сиу

1. Приготовление экстракта Таохун Отмерьте 39,6 г подготовленного корня реманнии (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Либош. ex Fisch. et Mey.), 29,7 г ядра персика (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 г сафлора (Carthamus tinctorius L.), 29,7 г дягиля (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 г корня пиона белого (Cynanchum otophyllum Schneid) и 19,8 г ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), всего 168,3 г лекарственного сырья11, и поместите эти ингредиенты в отварную запеканку. Выполнить отвар трижды.Для каждого раунда добавьте 1,683 мл воды и кипятите ингредиенты в течение 1,5 часа. Смешайте фильтрат и отфильтруйте полученную жидкость марлей. Сконцентрируйте жидкость во роторном испарителе до конечного объема 400 мл. Равномерно вылейте концентрат в испарительную посуду и поставьте на водяную баню при температуре 90 °C, чтобы высушить лишнюю воду. Поместите загустевший экстракт в вакуумную сушильную печь при температуре 85 °C и высушите в течение 8 часов, чтобы получить сухой экстракт. Затем высушенный экстракт измельчить в порошок в ступке, а затем просеять ситом на 80 меш.ПРИМЕЧАНИЕ: Полученный сухой экстракт был в форме розового травяного порошка, содержащего четыре лекарственных ингредиента. 2. Скрининг филлеров В качестве наполнителей используйте лактозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу. Используйте сшитый поливинилпирролидон (ПВПП) в качестве разрыхлителя и стеарат магния в качестве смазки.ПРИМЕЧАНИЕ: Для составления рецептов на тестирование использовались три формулы. Приготовьте формулу 1: 0,5 г лекарственного порошка и 3,4 г микрокристаллической целлюлозы (MCC) для получения наполнителя и 1 г PVPP и 0,1 г стеарата магния для производства смазки. Приготовьте формулу 2: 0,5 г лекарственного порошка, 3,4 г предварительно желатинизированного крахмала в качестве наполнителя, 1 г ПВПП в качестве разрыхлителя и 0,1 г стеарата магния в качестве смазки. Приготовьте формулу 3: 0,5 г лекарственного порошка, 3,4 г лактозы в качестве наполнителя, 1 г ПВПП в качестве разрыхлителя и 0,1 г стеарата магния в качестве смазки. Тщательно перемешайте каждый рецепт и пропустите через 80-сетчатое сито. Поместите равномерно перемешанный порошок в одну таблеточную машину и выдавите таблетку. Тестируйте каждую таблетку отдельно. Поместите таблетку в стакан с 1 л дистиллированной воды с температурой 37 °C. Поместите стакан в тестер растворения (Таблица материалов). Запустите тестер растворения и засеките время реакции. Когда таблетки полностью распадутся, остановите таймер и посмотрите, равномерно ли диспергированы таблетки.ПРИМЕЧАНИЕ: В последующих экспериментах мы рассматривали время распада и равномерность дисперсии в качестве показателей. Данные, вытекающие из каждого рецепта, приведены в таблице 1. 3. Выбор дезинтегратора Смешайте три вспомогательных вещества попарно, чтобы создать три разных рецепта, и протестируйте комбинации. Приготовьте рецептуру 1 с ПВПП и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой (L-HPC) (1:1). Приготовьте рецептуру 2 с L-HPC и карбоксиметилкрахмалом натрия (CMS-NA) (1:1). Приготовьте рецептуру 3 с PVPP и CMS-Na (1:1). Тщательно перемешайте каждый рецепт и пропустите через 80-сетчатое сито. Поместите равномерно перемешанный порошок в одну таблеточную машину. Исследуйте внешний вид и форму таблеток. Поместите таблетки на белый фон и наблюдайте, является ли внешний вид цвета однородным. Измерьте время распада в соответствии с шагами 2.7-2.9.ПРИМЕЧАНИЕ: Результаты приведены в таблице 2. 4. Оптимизация дозировки наполнителя и разрыхлителя Оптимизируйте удельную дозировку наполнителей (этап 2) и разрыхлителей (этап 4), проведя ортогональный эксперимент с использованием дозировки микрокристаллической целлюлозы в качестве фактора А, дозировки сшитого поливинилпирролидона в качестве фактора В, дозировки карбоксиметилцеллюлозы натрия в качестве фактора С и пустой ошибки в качестве фактора D. Подготовьте вспомогательные вещества в соответствии с таблицей 3. Взвесьте вспомогательные вещества отдельно и равномерно перемешайте три состава. Пропустите составы через сито с диаметром сита 0,18 мм. Спрессовать составы в таблетки. Измерьте время распада в соответствии с шагами 2.7-2.9.ПРИМЕЧАНИЕ: В таблицах 3 и 4 показано расположение на уровне факторов и ортогональное расположение экспериментов. Импортируйте полученные данные в программное обеспечение для работы с электронными таблицами для анализа данных.ПРИМЕЧАНИЕ: В таблице 5 показаны результаты дисперсионного анализа, а на рисунке 1 показаны тенденции для каждого тестового индекса. 5. Скрининг лекарственной нагрузки ПРИМЕЧАНИЕ: После испытаний наполнителя и разрыхлителя оптимальное содержание микрокристаллической целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона, карбоксиметилкрахмала натрия и стеарата магния было определено как 4,4 г, 1,8 г, 1,2 г и 0,1 г соответственно. Сохраняя при постоянном относительном содержании наполнителя, разрыхлителя и смазки, приготовьте рецепт 1 с 1 г лекарственного порошка, рецепт 2 – с 1,5 г лекарственного порошка, рецепт 3 – с 2 г лекарственного порошка и рецепт 4 – с 2,5 г лекарственного порошка. Тщательно перемешайте порошок, наполнитель, разрыхлитель и смазку, используемые в каждом рецепте, и пропустите через сито на 80 меш. Нажмите на планшеты и поместите планшет в тестер времени распада. Запустите прибор и время; Остановите таймер после того, как планшет полностью распадется.ПРИМЕЧАНИЕ: График рецептов приведен в таблице 6. 6. Оценка качества диспергируемых таблеток Taohong Siwu Оценка внешнего видаПРИМЕЧАНИЕ: В соответствии с требованиями издания 2020 года Общего правила Китайской фармакопеи 010112 внешний вид таблетки должен быть полным и гладким, а цвет должен быть однородным.Случайным образом выберите шесть штук из каждой из трех партий, чтобы наблюдать, является ли поверхность диспергируемого листа гладкой, а цвет однородным. Изменение весаДля оценки сырого веса возьмите 20 таблеток из каждой партии и точно определите общий вес. Определите средний вес таблетки. Взвешивайте каждую таблетку отдельно. Сравните вес каждой таблетки со средним весом.ПРИМЕЧАНИЕ: Разница между средним весом и весом отдельной таблетки не должна превышать 0,30 г ± 7,5%. Разница в весе не должна превышать разницу в весе двух таблеток, а вес ни одной таблетки не должен превышать предел в один раз. Испытания на однородность распада и дисперсииПРИМЕЧАНИЕ: В соответствии с положениями Общего правила 0921 Китайской фармакопеи12 мы определили время распада для каждой партии таблеток.Повесьте гондолу на кронштейн с валом из нержавеющей стали на верхнем конце. Погрузите аппарат в стакан объемом 1 л и отрегулируйте положение гондолы так, чтобы экран находился на расстоянии 25 мм от дна стакана, когда он опускается в самую нижнюю точку. Наполните стакан водой температурой от 37 °C ± 1 °C и отрегулируйте высоту уровня воды таким образом, чтобы сито было на 15 мм ниже поверхности воды, когда гондола поднимается до самой высокой точки. Следите за тем, чтобы верхняя часть гондолы ни в коем случае не была погружена в раствор. Возьмите шесть таблеток из каждой тестовой партии и поместите их в стеклянную трубку в гондоле. Активируйте тестер растворения.ПРИМЕЧАНИЕ: Каждая таблетка должна быть полностью разложена в течение 15 минут. Если одна таблетка не полностью распалась, то возьмите еще шесть таблеток для повторного тестирования. Все планшеты должны соответствовать требуемым нормам. 7. Характеристика Хроматографические условияИспользуйте хроматографическую колонку с колонкой размером 2,1 мм x 100 мм (например, ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 мкм). Используют подвижную фазу 100% ацетонитрила (А) и 0,5% водного раствора фосфорной кислоты (В). Для градиентного элюирования используйте следующую программу элюирования: 0-4 мин (10%-30%), 4-10 мин (30%-60%), 10-15 мин (60%-85%), 15-17 мин (85%-50%), 17-20 мин (50%-110%), 20-22 мин (10%-10%). Используйте скорость потока 0,2 мл/мин, длину волны детектирования 260 нм, температуру колонки 30 °C и объем впрыска 2 мкл. Приготовление раствораПриготовьте эталонный раствор амигдалина. Растворите амигдалин в метаноле в концентрации 0,2 мг·мл-1. Приготовьте тестовый раствор.Для каждого образца раздавите пять таблеток ступкой и поместите в мерную колбу объемом 25 мл с 25 мл 80% метанола, объемную до масштаба. Ультразвук каждого образца при 150 Вт и 40 кГц в течение 30 минут для растворения. Охладите каждый образец до комнатной температуры, а затем добавьте 80% метанола к общему объему 25 мл. Наконец, отфильтруйте образец с помощью микропористой мембраны (0,22 мкм). Используйте подложку в качестве продукта для тестирования. Анализ линейных зависимостейВозьмите 1 мл эталонного раствора и отфильтруйте с помощью микропористой фильтрующей мембраны (0,22 мкм). Перенесите 0,5 мкл, 1 мкл, 1,5 мкл, 2 мкл, 2,5 мкл и 3 мкл эталонного раствора в хроматографическую колонку и выполните хроматографию, как описано в разделе 7.1. Введите образец и запишите область пика. Выполните линейную регрессию, используя площадь пика (y) и объем впрыска (x) в качестве переменных.ПРИМЕЧАНИЕ: Полученное уравнение регрессии было y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), что указывает на то, что амигдалин проявляет хорошую линейную зависимость в диапазоне 0,0492-0,3101 мг. На рисунке 2 показана стандартная кривая. Прецизионное тестированиеВведите 2 мкл эталонного раствора (приготовленного, как описано в разделе 5.2.1) в хроматограф шесть раз подряд. Запишите область пика и рассчитайте значение относительного стандартного отклонения (RSD).ПРИМЕЧАНИЕ: Измеренное значение RSD для пиковой площади амигдалина составило 2,7%, что указывает на то, что прибор показал хорошую точность. Эксперименты по повторяемостиЧтобы оценить повторяемость, измельчите 30 диспергируемых таблеток в мелкий порошок и смешайте полученные порошки вместе. Разделите объединенный порошок на шесть партий весом примерно 1 г каждая. Приготовьте тестовый раствор, как описано в разделе 7.2.2. Введите 2 мкл каждого образца, запишите площадь пика и рассчитайте значение RSD.ПРИМЕЧАНИЕ: Измеренное значение RSD пиковой площади составило 1,8%, что указывает на то, что метод показал хорошую повторяемость. Эксперименты по стабильностиИспользуя тот же тестовый раствор, вводят 2 мкл раствора через 0 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч и 14 ч. Запишите область пика и рассчитайте значение RSD.ПРИМЕЧАНИЕ: Измеренное значение RSD пиковой площади амигдалина составило 2,8%, что указывает на то, что испытуемый раствор был стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре. Тестирование образцов для восстановленияОтбирают шесть образцов диспергируемых таблеток и готовят тестовые растворы в соответствии с методом, описанным в разделе 7.2.2. Добавьте 1 мл контрольного вещества в тот же флакон для инъекций, измерьте содержание образца в соответствии с условиями, описанными в разделе 7.1, и рассчитайте скорость извлечения.ПРИМЕЧАНИЕ: Анализ показал, что средняя скорость восстановления амигдалина (n = 6) составила 101%, а значение RSD составило 2,8%, что указывает на то, что метод показал хорошую точность. Определение содержания образцаДля приготовления тестовых растворов используют три партии диспергируемых таблеток в соответствии с методом, приведенным в разделе 7.2.2. Вводят 2 мкл каждого образца в хроматографических условиях, описанных в разделе 7.1. Запишите пиковую область и измерьте содержимое.ПРИМЕЧАНИЕ: Среднее содержание амигдалина в трех партиях диспергируемых таблеток составляло 0,257 мг/таблетка. Определение растворенияВозьмите шесть партий диспергируемых таблеток и измерьте скорость растворения в соответствии с методом определения растворения маленькой чашки, описанным в издании12 Китайской фармакопеи 2020 года. Используйте 0,1 М соляной кислоты (250 мл) в качестве среды для растворения и проводите испытания при 37 ° C ± 0,5 ° C и 100 об/мин в течение 50 мин. Немедленно пропустите образцы через микропористую мембрану (0,22 мкм). Вводите и тестируйте в соответствии с хроматографическими условиями, описанными в разделе 7.1. Запишите площадь пика и скорость растворения.ПРИМЕЧАНИЕ: Скорость растворения шести партий образцов составила 98%, 99%, 96%, 97%, 97% и 98% соответственно.